Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Aribit ODT

Przeprowadzone badania przedkliniczne arypiprazolu, substancji czynnej produktu Aribit ODT, obejmowały kompleksową ocenę bezpieczeństwa stosowania, która pozwala na określenie potencjalnego ryzyka dla pacjentów. Analizy objęły standardowe badania farmakologiczne, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjału rakotwórczego oraz wpływu na rozród i rozwój potomstwa. Wyniki tych badań nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka podczas stosowania produktu leczniczego w dawkach terapeutycznych.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym i potencjał rakotwórczy

Istotne efekty toksyczne obserwowano wyłącznie w przypadkach, gdy dawki lub poziom narażenia znacząco przekraczały maksymalne dawki lub ekspozycję występującą u ludzi podczas terapii. Obserwacje te sugerują, że takie działania toksyczne są ograniczone lub nie występują w praktyce klinicznej.²

Do najważniejszych obserwacji w badaniach toksyczności należą:

• Zmiany w nadnerczach u szczurów – zależny od dawki toksyczny wpływ na nadnercza manifestujący się gromadzeniem barwnika lipofuscyny i/lub obumieraniem komórek miąższowych. Efekt ten obserwowano u szczurów po 104 tygodniach podawania arypiprazolu w dawce od 20 mg/kg mc. na dobę do 60 mg/kg mc. na dobę. Średnia wartość AUC (pole pod krzywą stężenia w czasie) w stanie stacjonarnym przekraczała 3-10 razy wartość występującą u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki.³
• Wzrost częstości występowania nowotworów nadnerczy – zwiększenie częstości występowania raka nadnerczy oraz skojarzonej częstości występowania gruczolaków lub raka nadnerczy stwierdzono u samic szczurów otrzymujących lek w dawce 60 mg/kg mc. na dobę. W tym przypadku średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym przekraczała 10 razy wartość występującą u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki.⁴

Co istotne z punktu widzenia oceny bezpieczeństwa, największa ekspozycja na arypiprazol, która nie powodowała powstawania nowotworów u samic szczurów, odpowiadała 7-krotnej ekspozycji u ludzi występującej podczas stosowania zalecanej dawki terapeutycznej.⁵

Toksyczność metabolitów – wpływ na układ żółciowy

W badaniach na małpach zaobserwowano występowanie kamicy żółciowej, będącej następstwem odkładania się siarczanowych sprzężonych związków hydroksylowanych metabolitów arypiprazolu w żółci. Efekt ten wystąpił u małp otrzymujących wielokrotnie doustne dawki leku od 25 mg/kg mc. na dobę do 125 mg/kg mc. na dobę. Ekspozycja w tych badaniach (mierzona jako AUC w stanie stacjonarnym) była od 1 do 3 razy większa niż wartość występująca u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki klinicznej lub 16 do 81 razy większa w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała.⁶

Należy jednak podkreślić, że stężenie sprzężonych związków siarczanowych hydroksyarypiprazolu w żółci człowieka, podczas stosowania najwyższej proponowanej dawki 30 mg na dobę, nie przekraczało 6% stężenia stwierdzanego w żółci małp podczas trwającego 39 tygodni badania. Stężenie to jest również znacznie mniejsze (6%) niż granica rozpuszczalności określona w badaniach in vitro, co znacząco zmniejsza ryzyko wystąpienia podobnych efektów u pacjentów.⁷

Badania toksyczności u młodych zwierząt

W badaniach z zastosowaniem wielokrotnych dawek przeprowadzonych na młodych szczurach i psach profil toksyczności arypiprazolu był porównywalny z profilem obserwowanym u dorosłych zwierząt. Nie stwierdzono dowodów wskazujących na neurotoksyczność ani niepożądany wpływ na rozwój młodych osobników.⁸

Genotoksyczność i wpływ na rozród

Przeprowadzone w pełnym zakresie standardowe badania genotoksyczności jednoznacznie wskazują, że arypiprazol nie wykazuje właściwości genotoksycznych.⁹

W odniesieniu do wpływu na rozród, arypiprazol nie zaburzał płodności w badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję.¹⁰

Zaobserwowano jednak następujące efekty w badaniach toksycznego wpływu na rozwój:

• Opóźnienie mineralizacji kości płodowej zależne od dawki u szczurów, którym podawano dawki subterapeutyczne (oceniane na podstawie wartości AUC).¹¹
• Możliwy wpływ teratogenny u królików, którym podawano dawki powodujące ekspozycję 3 i 11 razy przewyższającą wartość AUC występującą w stanie stacjonarnym po zastosowaniu dawek maksymalnych zalecanych u ludzi.¹²

Toksyczny wpływ na ciężarne samice obserwowano podczas podawania dawek podobnych do tych, które powodują toksyczny wpływ na rozwój potomstwa.¹³

Znaczenie danych przedklinicznych dla praktyki klinicznej

Całościowa ocena danych przedklinicznych dotyczących arypiprazolu wskazuje na korzystny profil bezpieczeństwa tej substancji w dawkach terapeutycznych stosowanych u ludzi. Obserwowane efekty toksyczne występowały głównie przy ekspozycji znacznie przekraczającej maksymalne dawki stosowane klinicznie. Należy jednak pamiętać o potencjalnym ryzyku w przypadku stosowania leku u kobiet w ciąży, ze względu na obserwowane w badaniach przedklinicznych wpływy na rozwój płodu. Ponadto, monitorowanie funkcji nadnerczy może być uzasadnione przy długotrwałej terapii wysokimi dawkami arypiprazolu, choć margines bezpieczeństwa w tym zakresie pozostaje znaczący.¹⁴