Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Apra 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Apra

Ocena bezpieczeństwa przedklinicznego arypiprazolu została przeprowadzona w ramach kompleksowych badań laboratoryjnych, które obejmowały różnorodne aspekty farmakologii bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz wpływu na reprodukcję i rozwój. Dane niekliniczne uzyskane w tych badaniach nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka w warunkach stosowania klinicznego.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Istotne działania toksyczne obserwowano jedynie w przypadkach, gdy podawane dawki lub stopień narażenia znacząco przekraczały maksymalne dawki lub narażenie terapeutyczne u ludzi. Wskazuje to, że takie działania są albo ograniczone, albo nie występują w warunkach praktyki klinicznej.²

Główne obserwowane efekty toksyczne obejmowały:

• Zmiany w nadnerczach u szczurów – zależny od dawki toksyczny wpływ na nadnercza przejawiający się gromadzeniem barwnika lipofuscyny i/lub obumieraniem komórek miąższowych. Efekt ten obserwowano u szczurów po 104 tygodniach podawania arypiprazolu w dawce od 20 do 60 mg/kg masy ciała na dobę. Średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym przekraczała 3-10 razy wartość występującą u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki.³
• Nowotwory nadnerczy u szczurów – zwiększenie częstości występowania raków nadnerczy oraz skojarzonej częstości występowania gruczolaków lub raków nadnerczy u samic szczurów otrzymujących lek w dawce 60 mg/kg masy ciała na dobę. Średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym przekraczała 10 razy wartość występującą u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki. Warto podkreślić, że największa ekspozycja niepowodująca powstawania nowotworów u samic szczurów odpowiadała 7-krotnej ekspozycji u ludzi występującej po stosowaniu zalecanej dawki.⁴
• Kamica żółciowa u małp – stwierdzono występowanie kamicy żółciowej będącej następstwem odkładania się siarczanowych sprzężonych związków hydroksylowanych metabolitów arypiprazolu w żółci małp. Efekt ten obserwowano u małp, którym wielokrotnie podawano doustnie dawki leku od 25 do 125 mg/kg masy ciała na dobę. Średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym była od 1 do 3 razy większa niż wartość występująca u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki klinicznej lub 16 do 81 razy większa w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała. Jednak stężenie sprzężonych związków siarczanowych hydroksyarypiprazolu w żółci człowieka, podczas stosowania najwyższej proponowanej dawki 30 mg na dobę, nie przekraczało 6% stężenia stwierdzanego w żółci małp podczas trwającego 39 tygodni badania i jest znacznie mniejsze (6%) niż granica rozpuszczalności określona in vitro.⁵

Toksyczność u młodych osobników

W badaniach toksykologicznych z użyciem dawki wielokrotnej przeprowadzonych na młodych szczurach i psach, profil toksyczności arypiprazolu był porównywalny z profilem obserwowanym u dorosłych zwierząt. Nie stwierdzono dowodów wskazujących na neurotoksyczność ani niepożądany wpływ na rozwój młodych osobników.⁶

Genotoksyczność

Przeprowadzono pełen zakres standardowych badań genotoksyczności arypiprazolu. Wyniki tych badań jednoznacznie wskazują, że arypiprazol nie wykazuje właściwości genotoksycznych.⁷

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Badania nad toksycznym wpływem na reprodukcję wykazały, że arypiprazol nie zaburzał płodności.⁸ Jednakże zaobserwowano określone toksyczne wpływy na rozwój, w tym:

• Opóźnienie mineralizacji kości płodu zależne od dawki u szczurów, którym podawano dawki subterapeutyczne (oceniane na podstawie wartości AUC)
• Możliwy wpływ teratogenny u królików, którym podawano dawki powodujące ekspozycję 3 i 11 razy przewyższającą wartość AUC występującą w stanie stacjonarnym po zastosowaniu maksymalnych dawek zalecanych u ludzi
• Toksyczny wpływ na ciężarne samice obserwowano po podawaniu dawek podobnych do tych, które powodują toksyczny wpływ na rozwój⁹

Znaczenie danych przedklinicznych dla stosowania klinicznego

Całość zgromadzonych danych przedklinicznych wskazuje, że arypiprazol (substancja czynna leku Apra) charakteryzuje się akceptowalnym profilem bezpieczeństwa w warunkach stosowania klinicznego. Obserwowane działania toksyczne występowały głównie przy dawkach znacznie przekraczających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi. Takie dane pozwalają na właściwą ocenę potencjalnego ryzyka związanego ze stosowaniem leku Apra u pacjentów, przy zachowaniu zalecanych dawek terapeutycznych.¹⁰