Właściwości farmakodynamiczne atorwastatyny

Atorwastatyna należy do grupy farmakoterapeutycznej leków modyfikujących stężenie lipidów, a dokładniej do inhibitorów reduktazy HMG-CoA, oznaczonych kodem ATC: C10AA05. Jest to substancja o selektywnym, kompetycyjnym działaniu hamującym aktywność reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA) – enzymu, który stanowi kluczowy element w procesie biosyntezy cholesterolu, katalizując przemianę HMG-CoA do mewalonianu, będącego prekursorem steroli, w tym cholesterolu.¹

Mechanizm działania

Mechanizm działania atorwastatyny opiera się na procesie metabolicznym zachodzącym w wątrobie, gdzie triglicerydy i cholesterol są wbudowywane w lipoproteiny bardzo niskiej gęstości (VLDL) i transportowane w osoczu do tkanek obwodowych. Z VLDL powstają lipoproteiny niskiej gęstości (LDL), które podlegają katabolizmowi głównie za pośrednictwem receptorów o wysokim powinowactwie do LDL (tzw. receptorów LDL).²

Atorwastatyna wykazuje działanie hipolipemizujące poprzez hamowanie reduktazy HMG-CoA, co prowadzi do zahamowania biosyntezy cholesterolu w wątrobie. W wyniku tego procesu dochodzi do:

• Zwiększenia liczby receptorów LDL na powierzchni błony komórkowej hepatocytów, co nasila wychwyt i katabolizm LDL³
• Zmniejszenia wytwarzania cząsteczek LDL oraz zmiany ich ilości⁴
• Nasilonego i utrzymującego się wzrostu aktywności receptora LDL⁵
• Korzystnych zmian jakościowych w krążących cząsteczkach LDL⁶

Efekty kliniczne

W badaniach nad zależnością odpowiedzi od wielkości dawki wykazano, że atorwastatyna wywołuje znaczące zmiany w profilu lipidowym:

• Zmniejszenie stężenia całkowitego cholesterolu o 30-46%⁷
• Redukcja LDL-C o 41-61%⁸
• Obniżenie apolipoproteiny B o 34-50%⁹
• Zmniejszenie stężenia triglicerydów o 14-33%¹⁰
• Różnie nasilone zwiększenie stężenia HDL-C i apolipoproteiny A1¹¹

Wyniki te są potwierdzane w różnych populacjach pacjentów, w tym u osób z:

• Heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną¹²
• Postaciami hipercholesterolemii innymi niż rodzinna¹³
• Hiperlipidemiami mieszanymi, włączając pacjentów z cukrzycą insulinoniezależną¹⁴

Udowodniono, że obniżenie stężenia całkowitego cholesterolu, LDL-C i apolipoproteiny B zmniejsza ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych.¹⁵

Skuteczność w homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej

Atorwastatyna wykazuje skuteczność również u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, którzy zwykle nie reagują na terapie hipolipemizujące.¹⁶ W wieloośrodkowym, 8-tygodniowym badaniu prowadzonym z wykorzystaniem procedury „compassionate use”, z dodatkową fazą o zmiennej długości, uczestniczyło 335 pacjentów, z których 89 zidentyfikowano jako osoby z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. U tych pacjentów stosowanie atorwastatyny w dawkach do 80 mg na dobę skutkowało średnią procentową redukcją poziomu LDL-C o około 20%.¹⁷

Badania kliniczne atorwastatyny

Wpływ na miażdżycę tętnic wieńcowych

Badanie REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study) oceniało wpływ intensywnego leczenia hipolipemizującego atorwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu ze standardowym leczeniem prawastatyną w dawce 40 mg na miażdżycę tętnic wieńcowych. Badanie wykorzystywało metodę ultrasonografii wewnątrznaczyniowej (IVUS) u pacjentów z chorobą wieńcową podczas angiografii.¹⁸

Badanie przeprowadzono jako randomizowane, wieloośrodkowe, kontrolowane, z zastosowaniem podwójnie ślepej próby. IVUS wykonywano podczas pierwszej wizyty oraz po 18 miesiącach leczenia u 502 pacjentów. Wyniki wykazały, że w grupie leczonej atorwastatyną (n=253) nie stwierdzono progresji miażdżycy.¹⁹

Mediana procentowej zmiany całkowitej objętości blaszek miażdżycowych w stosunku do wartości wyjściowych (główny punkt końcowy badania) wynosiła 0,4% (p=0,98) w grupie leczonej atorwastatyną i 2,7% (p=0,001) w grupie leczonej prawastatyną (n=249). Różnica między skutecznością atorwastatyny a skutecznością prawastatyny okazała się statystycznie znamienna (p=0,02).²⁰

Należy podkreślić, że w badaniu tym nie analizowano wpływu intensywnego leczenia hipolipemizującego na krążeniowe punkty końcowe, takie jak konieczność przeprowadzenia rewaskularyzacji, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem czy zgon wieńcowy.²¹

Zmiany w profilu lipidowym

W grupie leczonej atorwastatyną obserwowano następujące zmiany w porównaniu z grupą leczoną prawastatyną:

Warto zauważyć, że wyniki te uzyskano po zastosowaniu dawki 80 mg atorwastatyny, dlatego nie można ich ekstrapolować na mniejsze dawki. Profile bezpieczeństwa i tolerancji obu leków były porównywalne.<sup data-drug="Apo-Atorva" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W grupie leczonej atorwastatyną stężenie LDL-C uległo zmniejszeniu z wartości wyjściowej wynoszącej średnio 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 28 mg/dl) do wartości wynoszącej średnio 2,04 ± 0,8 mmol/l (78,9 ± 30 mg/dl), a w grupie leczonej prawastatyną – z wartości wyjściowej wynoszącej średnio 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 26 mg/dl) do wartości wynoszącej średnio 2,85 ± 0,7 mmol/l (110 ± 26 mg/dl) (p<0,0001). Atorwastatyna powodowała też znamienne zmniejszenie średniego stężenia całkowitego cholesterolu o 34,1% (prawastatyna o 18,4%, p<0,0001), średniego stężenia TG o 20% (prawastatyna o 6,8%, p<0,0009) i średniego stężenia apolipoproteiny B o 39,1% (prawastatyna o 22,0%, p<0,0001). Stosowanie atorwastatyny prowadziło do zwiększenia średniego stężenia HDL-C o 2,9% (po prawastatynie o 5,6%, wartość p nieznamienna statystycznie). W grupie leczonej atorwastatyną stwierdzono ponadto zmniejszenie stężenia CRP średnio o 36,4%, podczas gdy w grupie leczonej prawastatyną spadek ten wynosił średnio 5,2% (p22 Znaczenie kliniczne tych wyników z uwzględnieniem pierwotnej oraz wtórnej prewencji epizodów sercowo-naczyniowych nie zostało ustalone w tym badaniu.²³

Skuteczność w ostrym zespole wieńcowym

Skuteczność atorwastatyny w ostrym zespole wieńcowym została oceniona w badaniu MIRACL, które objęło 3086 pacjentów (atorwastatyna: n=1538; placebo: n=1548) z ostrym zespołem wieńcowym (zawał mięśnia sercowego bez załamka Q, niestabilna dławica piersiowa). Leczenie rozpoczynano w fazie ostrej po przyjęciu do szpitala i kontynuowano przez okres 16 tygodni.²⁴

Wyniki badania MIRACL wykazały, że podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg/dobę wydłużało czas do osiągnięcia złożonego głównego punktu końcowego, na który składały się:

• Zgon bez względu na przyczynę
• Zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem
• Zatrzymanie akcji serca zakończone udaną resuscytacją
• Dławica piersiowa z towarzyszącymi cechami niedokrwienia mięśnia sercowego wymagająca hospitalizacji

Obserwowano redukcję ryzyka rzędu 16% (p=0,048). Do tego efektu najbardziej przyczyniło się zmniejszenie o 26% częstości ponownych hospitalizacji z powodu dławicy piersiowej z cechami niedokrwienia mięśnia sercowego (p=0,018).²⁵

W przypadku pozostałych drugorzędowych punktów końcowych nie osiągnięto poziomu znamienności statystycznej (łącznie – placebo: 22,2%, atorwastatyna: 22,4%).²⁶ Profil bezpieczeństwa stosowania atorwastatyny w badaniu MIRACL był zgodny z profilem opisanym w charakterystyce produktu leczniczego.²⁷