Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Anzorin 10 mg

Przedkliniczna ocena bezpieczeństwa stosowania olanzapiny

W ramach kompleksowej oceny profilu bezpieczeństwa olanzapiny przeprowadzono szereg badań przedklinicznych, obejmujących analizę toksyczności ostrej i przewlekłej, wpływu na reprodukcję, potencjału mutagennego oraz działania rakotwórczego. Badania te dostarczyły istotnych informacji dotyczących bezpieczeństwa stosowania substancji czynnej zawartej w leku Anzorin przed wprowadzeniem go do praktyki klinicznej.¹

Toksyczność ostra (po podaniu pojedynczej dawki)

Badania toksyczności ostrej olanzapiny przeprowadzono na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych. U gryzoni po doustnym podaniu leku zaobserwowano charakterystyczne dla silnych neuroleptyków objawy toksyczne, takie jak zmniejszenie aktywności, śpiączka, drżenia, drgawki kloniczne oraz ślinotok. Odnotowano również zahamowanie przyrostu masy ciała. Wartości średniej dawki śmiertelnej wynosiły odpowiednio około 210 mg/kg masy ciała u myszy i 175 mg/kg masy ciała u szczurów.²

W badaniach na psach wykazano, że zwierzęta te tolerowały pojedyncze dawki doustne olanzapiny do 100 mg/kg masy ciała bez przypadków śmiertelnych. Obserwowano jednak następujące objawy kliniczne: sedację, ataksję, drżenia, przyspieszenie czynności serca, utrudnione oddychanie, zwężenie źrenic oraz jadłowstręt. U małp pojedyncze dawki doustne do 100 mg/kg masy ciała powodowały prostrację, a wyższe dawki prowadziły do zaburzeń świadomości.³

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Długoterminowe badania toksyczności przewlekłej przeprowadzono na różnych gatunkach zwierząt: u myszy (do 3 miesięcy) oraz u szczurów i psów (do 1 roku). Głównymi zaobserwowanymi objawami były: hamowanie aktywności ośrodkowego układu nerwowego, objawy działania antycholinergicznego oraz obwodowe zaburzenia hematologiczne. Zaobserwowano zjawisko tolerancji prowadzące do hamowania czynności ośrodkowego układu nerwowego. Po zastosowaniu wysokich dawek olanzapiny wskaźniki wzrostu zwierząt były zmniejszone.⁴

U szczurów stwierdzono odwracalne działania związane ze zwiększeniem stężenia prolaktyny, takie jak zmniejszenie masy jajników i macicy oraz zmiany morfologiczne w nabłonku pochwy i gruczole sutkowym.⁵

Toksyczność hematologiczna

Badania wykazały wpływ olanzapiny na parametry hematologiczne u wszystkich badanych gatunków zwierząt. Obserwowano zależne od dawki zmniejszenie liczby leukocytów u myszy oraz niespecyficzne zmniejszenie liczby leukocytów u szczurów. Nie znaleziono jednak dowodów na działanie cytotoksyczne olanzapiny wobec szpiku kostnego.⁶

U kilku psów otrzymujących dawkę 8 lub 10 mg/kg masy ciała na dobę stwierdzono odwracalną neutropenię, małopłytkowość lub niedokrwistość. Warto podkreślić, że całkowite pole pod krzywą (AUC) dla olanzapiny było w tym przypadku 12-15 razy większe niż u ludzi otrzymujących dawkę 12 mg. Co istotne, u psów z cytopenią nie zaobserwowano niekorzystnego wpływu na progenitorowe i proliferujące komórki szpiku kostnego.⁷

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Przeprowadzone badania wykazały, że olanzapina nie wywiera działania teratogennego. Zaobserwowano jednak wpływ na funkcje reprodukcyjne zwierząt. U szczurów sedacja przejawiała się zaburzeniem zdolności samców do kojarzenia się. Cykle płciowe były zaburzone już po podaniu dawki 1,1 mg/kg masy ciała, co odpowiada trzykrotności maksymalnej dawki stosowanej u człowieka.⁸

Parametry reprodukcyjne u szczurów ulegały zaburzeniu po podaniu dawki 3 mg/kg masy ciała, co stanowi dziewięciokrotność maksymalnej dawki stosowanej u człowieka. U potomstwa szczurów otrzymujących olanzapinę obserwowano opóźnienie w rozwoju płodu oraz przemijające zmniejszenie aktywności potomstwa.⁹

Działanie mutagenne

W kompleksowej ocenie potencjału mutagennego olanzapina nie wykazywała działania mutagennego ani klastogennego w pełnym zakresie testów standardowych. Badania obejmowały testy mutacji w komórkach bakterii oraz testy na ssakach przeprowadzane zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo.¹⁰

Działanie rakotwórcze

Badania potencjału rakotwórczego przeprowadzono na myszach i szczurach. Na podstawie uzyskanych wyników stwierdzono, że olanzapina nie wykazuje działania rakotwórczego.¹¹