Właściwości farmakokinetyczne olanzapiny

Olanzapina w postaci tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej (Anzorin 10 mg) charakteryzuje się bioekwiwalencją w porównaniu do tabletek powlekanych, co oznacza porównywalną szybkość i stopień wchłaniania substancji czynnej. Dzięki temu formy te mogą być stosowane zamiennie, w zależności od potrzeb pacjenta.¹

Wchłanianie olanzapiny

Po podaniu doustnym olanzapina wykazuje dobrą absorpcję z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie w osoczu osiąga w czasie 5-8 godzin od przyjęcia leku. Istotne jest, że obecność pokarmu nie wpływa na proces wchłaniania olanzapiny, co daje pewną elastyczność w stosowaniu leku względem posiłków. W dostępnych badaniach nie przeprowadzono porównania bezwzględnej biodostępności olanzapiny po podaniu doustnym i dożylnym.²

Dystrybucja olanzapiny

Olanzapina charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, wynoszącym około 93% dla zakresu stężeń od około 7 do około 1000 ng/ml. W osoczu wiąże się przede wszystkim z dwiema frakcjami białkowymi: albuminami oraz α1-kwaśną glikoproteiną. Ten wysoki stopień wiązania z białkami ma znaczenie dla dystrybucji leku w organizmie oraz jego potencjalnych interakcji z innymi substancjami konkurującymi o miejsca wiązania.³

Metabolizm olanzapiny

Metabolizm olanzapiny zachodzi głównie w wątrobie poprzez dwa podstawowe mechanizmy: sprzęganie i utlenianie. Głównym metabolitem występującym w krwiobiegu jest 10-N-glukuronid, związek o istotnej właściwości – nie przenika on przez barierę krew-mózg. W procesach metabolicznych olanzapiny uczestniczą enzymy z rodziny cytochromu P450, a konkretnie izoenzymy CYP1A2 oraz CYP2D6, które odpowiadają za tworzenie metabolitów N-demetylowego i 2-hydroksymetylowego. Badania na modelu zwierzęcym wykazały, że metabolity te wykazują znacząco mniejszą aktywność biologiczną in vivo w porównaniu do związku macierzystego. Należy podkreślić, że aktywność farmakologiczna preparatu jest głównie związana z działaniem niezmienionej olanzapiny.⁴

Eliminacja olanzapiny

Po doustnym podaniu olanzapiny, jej eliminacja z organizmu charakteryzuje się średnim okresem półtrwania w końcowej fazie eliminacji, który wykazuje zróżnicowanie w zależności od wieku i płci pacjenta.⁵

Wpływ czynników demograficznych i fizjologicznych na farmakokinetykę olanzapiny

Wpływ wieku

U osób w podeszłym wieku (≥65 lat) obserwuje się istotne zmiany w parametrach farmakokinetycznych olanzapiny w porównaniu z młodszymi pacjentami. Średni okres półtrwania jest wydłużony (51,8 godzin vs 33,8 godzin), a klirens zmniejszony (17,5 l/h vs 18,2 l/h). Mimo tych różnic, zmienność parametrów farmakokinetycznych u pacjentów starszych mieści się w zakresie obserwowanym u osób młodszych. W badaniach klinicznych obejmujących 44 pacjentów ze schizofrenią w wieku powyżej 65 lat, stosowanie olanzapiny w dawkach 5-20 mg/dobę nie wiązało się z żadnym szczególnym profilem działań niepożądanych. ^{65 lat podawanie olanzapiny w dawkach od 5 do 20 mg/dobę nie było związane z żadnym szczególnym profilem działań niepożądanych.”>6}

Wpływ płci

Płeć pacjenta również wpływa na parametry farmakokinetyczne olanzapiny. U kobiet obserwuje się dłuższy średni okres półtrwania w fazie eliminacji (36,7 godzin) w porównaniu z mężczyznami (32,3 godziny). Jednocześnie klirens leku u kobiet jest mniejszy (18,9 l/h) niż u mężczyzn (27,3 l/h). Pomimo tych różnic, profil bezpieczeństwa olanzapiny stosowanej w dawkach 5-20 mg jest porównywalny zarówno w grupie kobiet (n=467), jak i mężczyzn (n=869).⁷

Wpływ zaburzeń czynności nerek

U pacjentów z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <10 ml/min) nie obserwuje się istotnych statystycznie różnic w parametrach farmakokinetycznych olanzapiny w porównaniu z osobami zdrowymi. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi odpowiednio 37,7 godzin vs 32,4 godziny, a klirens leku 21,2 l/h vs 25,0 l/h. Badania bilansu masy wykazały, że około 57% znakowanej radioaktywnie olanzapiny jest wydalane z moczem, głównie w postaci metabolitów. Dane te sugerują, że modyfikacja dawkowania u pacjentów z niewydolnością nerek może nie być konieczna.<sup data-drug="Anzorin" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 8

Wpływ zaburzeń czynności wątroby

W przeprowadzonym małym badaniu oceniającym wpływ zaburzeń czynności wątroby u 6 osób z klinicznie istotną marskością wątroby (stopnia A – 5 osób i stopnia B – 1 osoba wg klasyfikacji Child-Pugh) wykazano niewielki wpływ na farmakokinetykę olanzapiny po podaniu doustnym (pojedyncza dawka 2,5-7,5 mg). U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby obserwowano nieznaczne zwiększenie klirensu ogólnoustrojowego oraz krótszy okres półtrwania w fazie eliminacji w porównaniu z osobami bez zaburzeń czynności wątroby (n=3). Warto jednak zauważyć, że w grupie osób z marskością wątroby było więcej osób palących tytoń (4/6; 67%) niż w grupie kontrolnej (0/3; 0%), co mogło wpłynąć na obserwowane różnice w parametrach farmakokinetycznych.⁹

Wpływ palenia tytoniu

Palenie tytoniu ma znaczący wpływ na farmakokinetykę olanzapiny. U osób niepalących w porównaniu z palącymi (zarówno mężczyzn, jak i kobiet) średni okres półtrwania w fazie eliminacji leku jest wydłużony (38,6 h vs 30,4 h), a klirens zmniejszony (18,6 l/h vs 27,7 l/h). Różnice te prawdopodobnie wynikają z indukcji enzymatycznej wywoływanej przez składniki dymu tytoniowego.¹⁰

Zmienność parametrów farmakokinetycznych

Podsumowując wpływ różnych czynników na parametry farmakokinetyczne olanzapiny, należy podkreślić, że klirens osoczowy olanzapiny jest mniejszy u osób w podeszłym wieku niż u osób młodszych, mniejszy u kobiet niż u mężczyzn oraz mniejszy u osób niepalących niż u palących. Jednakże, mimo obserwowanych różnic, zakres wpływu wieku, płci czy palenia tytoniu na klirens olanzapiny i okres półtrwania jest niewielki w porównaniu z ogólną zmiennością osobniczą, co oznacza, że indywidualne różnice między pacjentami mogą być większe niż różnice wynikające z przynależności do określonej grupy.¹¹

Wpływ czynników etnicznych

W przeprowadzonych badaniach z udziałem osób rasy kaukaskiej, Japończyków oraz Chińczyków nie stwierdzono istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych olanzapiny pomiędzy tymi trzema populacjami. Oznacza to, że czynniki etniczne najprawdopodobniej nie mają istotnego wpływu na metabolizm i eliminację olanzapiny.¹²

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Farmakokinetyka olanzapiny u młodzieży (w wieku 13-17 lat) jest zasadniczo podobna do obserwowanej u osób dorosłych. Istotną różnicą jest jednak średnia ekspozycja na olanzapinę, która w badaniach klinicznych była o około 27% większa u młodzieży w porównaniu z osobami dorosłymi. Obserwowane różnice mogą wynikać z odmienności demograficznych między tymi grupami – młodzież charakteryzuje się mniejszą średnią masą ciała oraz mniejszą liczbą osób palących. Te czynniki mogą przyczyniać się do zwiększonej ekspozycji na olanzapinę obserwowanej w populacji młodzieży.¹³

Tabela parametrów farmakokinetycznych olanzapiny w różnych grupach pacjentów