Właściwości farmakodynamiczne olanzapiny

Olanzapina, składnik aktywny leku Anzorin, jest substancją o złożonym mechanizmie działania, która znajduje zastosowanie w leczeniu zaburzeń psychicznych. Należy do grupy farmakoterapeutycznej obejmującej leki psycholeptyczne, a dokładniej diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksepiny. W klasyfikacji anatomiczno-terapeutyczno-chemicznej (ATC) olanzapinie przypisano kod N05A H03.¹

Mechanizm działania molekularnego

Olanzapina wykazuje wielokierunkowe działanie farmakodynamiczne, przejawiające się jako efekt przeciwpsychotyczny, przeciwmaniakalny oraz stabilizujący nastrój. Ta różnorodność efektów terapeutycznych wynika z oddziaływania na liczne układy receptorowe w ośrodkowym układzie nerwowym.²

Badania przedkliniczne dowiodły, że olanzapina charakteryzuje się wysokim powinowactwem (Ki; <100 nM) do szerokiego spektrum receptorów, w tym:³

• serotoninowych (5HT_2A/2C, 5HT₃, 5HT₆)
• dopaminowych (D₁, D₂, D₃, D₄, D₅)
• cholinergicznych receptorów muskarynowych (M₁-M₅)
• α₁-adrenergicznych
• histaminowych receptorów H₁

Profil receptorowy olanzapiny został potwierdzony w badaniach behawioralnych na modelach zwierzęcych, które wykazały antagonistyczne działanie leku wobec receptorów serotoninowych, dopaminowych i cholinergicznych, zgodne z profilem wiązania do receptorów obserwowanym w badaniach in vitro.⁴

Selektywność receptorowa

Szczególnie istotną cechą olanzapiny jest wyższe powinowactwo do receptorów serotoninowych 5HT₂ niż do receptorów dopaminowych D₂, co wykazano zarówno w badaniach in vitro, jak i in vivo. Ta selektywność receptorowa ma kluczowe znaczenie dla profilu klinicznego leku i może tłumaczyć mniejszą częstość występowania działań niepożądanych związanych z układem pozapiramidowym w porównaniu z klasycznymi neuroleptykami.⁵

Badania elektrofizjologiczne dostarczyły dowodów na selektywne działanie olanzapiny na układ mezolimbiczny. Lek ten redukuje pobudzającą czynność neuronów dopaminergicznych w układzie mezolimbicznym (A10), przy jednoczesnym niewielkim wpływie na drogi w prążkowiu (A9), które zaangażowane są w kontrolę czynności motorycznych. Taka selektywność przekłada się na korzystny profil działania przeciwpsychotycznego przy minimalizacji ryzyka wystąpienia zaburzeń motorycznych.⁶

Właściwości olanzapiny potwierdzono w testach farmakologicznych na zwierzętach, gdzie lek osłabiał warunkowy odruch unikania (test aktywności przeciwpsychotycznej) w dawkach mniejszych niż wymagane do wywołania katalepsji – efektu wskazującego na występowanie działań niepożądanych związanych z aktywnością motoryczną. Warto podkreślić, że w przeciwieństwie do innych leków przeciwpsychotycznych, olanzapina wykazuje również aktywność anksjolityczną w odpowiednich modelach zwierzęcych.⁷

Badania obrazowe receptorów

Zaawansowane badania obrazowe potwierdziły specyficzny profil wiązania olanzapiny do receptorów w warunkach klinicznych. W badaniu z wykorzystaniem pozytronowej tomografii emisyjnej (PET) u zdrowych ochotników, po podaniu pojedynczej dawki 10 mg olanzapiny, stwierdzono większe wysycenie receptorów serotoninowych 5HT_2A niż receptorów dopaminowych D₂.⁸

Komplementarne badanie obrazowe z wykorzystaniem tomografii emisyjnej pojedynczego fotonu (SPECT) przeprowadzone u pacjentów ze schizofrenią wykazało interesującą zależność: u osób reagujących pozytywnie na leczenie olanzapiną zaobserwowano mniejsze wysycenie receptorów D₂ w prążkowiu w porównaniu do pacjentów odpowiadających na leczenie rysperydonem i innymi lekami przeciwpsychotycznymi. Poziom wysycenia receptorów był natomiast porównywalny z tym, jaki występował u pacjentów skutecznie leczonych klozapiną. Wyniki te sugerują, że olanzapina ma podobny profil farmakodynamiczny do klozapiny, uważanej za atypowy lek przeciwpsychotyczny o korzystnym stosunku skuteczności do działań niepożądanych.⁹

Skuteczność kliniczna olanzapiny

Skuteczność w leczeniu schizofrenii

Efektywność olanzapiny w terapii schizofrenii została potwierdzona w szeroko zakrojonych badaniach klinicznych. W dwóch badaniach kontrolowanych placebo oraz w dwóch z trzech badań porównawczych z innym lekiem, obejmujących łącznie 2900 pacjentów ze schizofrenią z objawami pozytywnymi i negatywnymi, wykazano statystycznie istotną przewagę olanzapiny zarówno w redukcji objawów pozytywnych, jak i negatywnych.¹⁰

Na szczególną uwagę zasługują wyniki międzynarodowego badania porównawczego z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, które objęło 1481 pacjentów z rozpoznaniem schizofrenii, zaburzeń schizoafektywnych i zaburzeń pokrewnych, u których współwystępowały objawy depresyjne o różnym nasileniu (średnio 16,6 punktu w Skali Depresji Montgomery-Asberg). Prospektywna analiza zmiany nastroju względem stanu wyjściowego wykazała statystycznie znaczącą przewagę olanzapiny (-6,0 punktów) nad haloperydolem (-3,1 punktów), z wartością p = 0,001. Wyniki te wskazują na dodatkowy efekt przeciwdepresyjny olanzapiny, co ma istotne znaczenie kliniczne w leczeniu pacjentów z objawami depresyjnymi towarzyszącymi schizofrenii.¹¹

Skuteczność w chorobie afektywnej dwubiegunowej

Olanzapina wykazuje również wysoką skuteczność w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej. W leczeniu objawów manii lub stanów mieszanych w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej, trzytygunowa terapia olanzapiną skutkowała większą redukcją objawów w porównaniu z placebo i walproinianem sodu. Ponadto, olanzapina wykazała porównywalną skuteczność do haloperydolu w zakresie odsetka pacjentów osiągających remisję objawów manii i depresji po 6 i 12 tygodniach leczenia.¹²

W terapii skojarzonej u pacjentów leczonych litem lub walproinianem przez co najmniej 2 tygodnie, dodanie olanzapiny w dawce 10 mg (jednocześnie z litem lub walproinianem) prowadziło do większej redukcji objawów manii niż monoterapia litem lub walproinianem po 6 tygodniach leczenia.¹³

Zapobieganie nawrotom w chorobie afektywnej dwubiegunowej

Olanzapina wykazuje również skuteczność w zapobieganiu nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej. W 12-miesięcznym badaniu u pacjentów z epizodem manii, którzy osiągnęli remisję po leczeniu olanzapiną, a następnie zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej placebo lub olanzapinę, wykazano statystycznie istotną przewagę olanzapiny nad placebo w głównym punkcie końcowym badania, którym był nawrót choroby dwubiegunowej. Co więcej, olanzapina wykazała istotną statystycznie przewagę nad placebo w zapobieganiu zarówno nawrotom manii, jak i depresji.¹⁴

W innym 12-miesięcznym badaniu profilaktycznym, pacjenci z epizodem manii, którzy osiągnęli remisję po terapii skojarzonej olanzapiną i litem, zostali następnie losowo przydzieleni do grupy leczonej olanzapiną lub litem w monoterapii. W tym badaniu nie wykazano statystycznie istotnej niższości olanzapiny w porównaniu z litem w zapobieganiu nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej (olanzapina 30,0%, lit 38,3%; p = 0,055), co wskazuje na porównywalną skuteczność obu leków w długoterminowej profilaktyce.¹⁵

Z kolei w 18-miesięcznym badaniu u pacjentów z epizodem manii lub epizodem mieszanym, którzy osiągnęli stabilizację po leczeniu skojarzonym olanzapiną i lekiem stabilizującym nastrój (litem lub walproinianem), długotrwałe stosowanie olanzapiny w połączeniu z litem albo walproinianem nie wykazało statystycznie istotnej przewagi nad monoterapią litem lub walproinianem w opóźnianiu nawrotów choroby afektywnej dwubiegunowej, definiowanych zgodnie z kryteriami objawowymi (diagnostycznymi).¹⁶

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Dane dotyczące skuteczności olanzapiny u pacjentów pediatrycznych są ograniczone. Dostępne informacje pochodzą głównie z krótkoterminowych badań klinicznych u młodzieży (w wieku od 13 do 17 lat) cierpiącej na schizofrenię (6-tygodniowe) oraz epizody manii w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej (3-tygodniowe). Badania te objęły mniej niż 200 pacjentów w wieku młodzieńczym.¹⁷

W badaniach tych stosowano olanzapinę w zmiennych dawkach początkowych od 2,5 do 20 mg na dobę. Należy podkreślić, że podczas leczenia olanzapiną u młodzieży obserwowano większy przyrost masy ciała niż u dorosłych oraz bardziej nasilone zmiany parametrów metabolicznych. Wielkość zmian stężenia cholesterolu całkowitego na czczo, cholesterolu LDL, triglicerydów i prolaktyny była większa u młodzieży niż u dorosłych pacjentów.¹⁸

Brak jest kontrolowanych badań dotyczących utrzymywania się efektu terapeutycznego oraz długoterminowego bezpieczeństwa stosowania olanzapiny w populacji pediatrycznej. Dostępne informacje na temat bezpieczeństwa długotrwałego stosowania leku w tej grupie wiekowej ograniczają się głównie do danych z badań otwartych, niekontrolowanych.¹⁹