Właściwości farmakodynamiczne
Ansifora 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne sytagliptyny

Sytagliptyna należy do grupy farmakoterapeutycznej leków stosowanych w cukrzycy, jest inhibitorem dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4), sklasyfikowana pod kodem ATC: A10BH01. Stanowi ona istotny element w terapii cukrzycy typu 2, wpływając na mechanizmy regulacji poziomu glukozy we krwi.¹

Mechanizm działania

Sytagliptyna jest doustnym lekiem hipoglikemizującym, którego działanie opiera się na hamowaniu aktywności enzymu dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4). Poprawa kontroli glikemii obserwowana podczas stosowania tego leku wynika z pośrednictwa w zwiększaniu stężenia aktywnych hormonów inkretynowych.²

Hormony z grupy inkretyn, szczególnie glukagonopodobny peptyd-1 (GLP-1) oraz zależny od glukozy polipeptyd insulinotropowy (GIP), są uwalniane przez komórki jelita przez całą dobę, a ich stężenie wzrasta po spożyciu pokarmu. Inkretyny uczestniczą w fizjologicznej regulacji homeostazy glukozy. Gdy stężenie glukozy we krwi jest prawidłowe lub podwyższone, GLP-1 i GIP stymulują syntezę i uwalnianie insuliny z komórek beta trzustki poprzez wewnątrzkomórkowe szlaki sygnalizacyjne z udziałem cyklicznego AMP.³

W zwierzęcych modelach cukrzycy typu 2 wykazano, że podawanie GLP-1 lub inhibitorów DPP-4 zwiększa reaktywność komórek beta trzustki i stymuluje biosyntezę oraz uwalnianie insuliny. Zwiększone stężenie insuliny nasila wychwyt glukozy przez tkanki. Dodatkowo, GLP-1 zmniejsza wydzielanie glukagonu przez komórki alfa trzustki, co prowadzi do ograniczenia produkcji glukozy w wątrobie i w konsekwencji do obniżenia stężenia glukozy we krwi.⁴

Istotną cechą działania GLP-1 i GIP jest ich zależność od stężenia glukozy. Gdy stężenie glukozy we krwi jest niskie, nie obserwuje się stymulacji uwalniania insuliny ani hamowania wydzielania glukagonu przez GLP-1. Natomiast przy wzroście stężenia glukozy powyżej wartości prawidłowych, pobudzenie wydzielania insuliny przez oba hormony się nasila. Co ważne, GLP-1 nie zaburza fizjologicznej odpowiedzi glukagonu na hipoglikemię, co stanowi mechanizm zabezpieczający przed nadmiernym spadkiem poziomu glukozy.⁵

Aktywność hormonów inkretynowych jest ograniczona przez enzym DPP-4, który przeprowadza szybką hydrolizę tych hormonów, przekształcając je w nieaktywne metabolity. Sytagliptyna działa poprzez hamowanie tego enzymu, co zapobiega hydrolizie GLP-1 i GIP, zwiększając ich stężenie w osoczu w formie aktywnej. W rezultacie zwiększa się zależne od glukozy uwalnianie insuliny i zmniejsza stężenie glukagonu, co prowadzi do obniżenia wartości hemoglobiny glikowanej A1c (HbA1c) oraz stężenia glukozy na czczo i po posiłku u pacjentów z cukrzycą typu 2 i hiperglikemią.⁶

Mechanizm działania sytagliptyny, zależny od stężenia glukozy, istotnie różni się od mechanizmu działania pochodnych sulfonylomocznika, które stymulują wydzielanie insuliny nawet przy niskim stężeniu glukozy, co może prowadzić do hipoglikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz u osób zdrowych. Sytagliptyna jest silnym i wysoce selektywnym inhibitorem enzymu DPP-4, nie hamując przy tym pokrewnych enzymów DPP-8 czy DPP-9 w stężeniach terapeutycznych, co zmniejsza ryzyko działań niepożądanych.⁷

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badania kliniczne wykazały, że sytagliptyna skutecznie poprawia kontrolę glikemii zarówno w monoterapii, jak i w terapii skojarzonej u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2.⁸

Sytagliptyna w monoterapii

Przeprowadzono dwa badania oceniające skuteczność i bezpieczeństwo stosowania sytagliptyny w monoterapii. Leczenie sytagliptyną w dawce 100 mg raz na dobę przyniosło istotną poprawę w zakresie wartości hemoglobiny glikowanej (HbA1c), stężenia glukozy na czczo (FPG) oraz stężenia glukozy 2 godziny po posiłku (2-hour PPG) w porównaniu z placebo, w dwóch badaniach trwających odpowiednio 18 i 24 tygodnie.⁹

Zaobserwowano również poprawę w zakresie zastępczych markerów funkcji komórek beta trzustki, takich jak HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β), stosunek proinsuliny do insuliny oraz wskaźniki reaktywności komórek beta oceniane na podstawie testu tolerancji glukozy po posiłku z dużą częstotliwością pobierania próbek. Częstość występowania hipoglikemii u pacjentów otrzymujących sytagliptynę była zbliżona do częstości obserwowanej w grupie placebo. Co istotne, w obu badaniach stosowanie sytagliptyny nie powodowało zwiększenia masy ciała w porównaniu z niewielkim zmniejszeniem masy ciała obserwowanym u pacjentów otrzymujących placebo.¹⁰

Sytagliptyna w skojarzeniu z metforminą lub pioglitazonem

W dwóch 24-tygodniowych badaniach klinicznych oceniających sytagliptynę w dawce 100 mg raz na dobę jako składnik terapii skojarzonej (jedno badanie w skojarzeniu z metforminą, drugie w skojarzeniu z pioglitazonem), wykazano istotną poprawę parametrów glikemii w porównaniu z placebo. Zmiany masy ciała względem wartości wyjściowych były porównywalne u pacjentów leczonych sytagliptyną i placebo. Również częstość występowania hipoglikemii była podobna w obu grupach.¹¹

Sytagliptyna w skojarzeniu z glimepirydem

W 24-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo oceniono skuteczność i bezpieczeństwo stosowania sytagliptyny (100 mg, raz na dobę) dodanej do schematu leczenia glimepirydem w monoterapii lub glimepirydem w skojarzeniu z metforminą. Dodanie sytagliptyny do tych schematów leczenia wiązało się z istotną poprawą parametrów glikemii. U pacjentów leczonych sytagliptyną stwierdzono umiarkowany przyrost masy ciała w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo.¹²

Sytagliptyna w skojarzeniu z pioglitazonem i metforminą

Przeprowadzono 26-tygodniowe badanie kontrolowane placebo, oceniające skuteczność i bezpieczeństwo stosowania sytagliptyny (100 mg raz na dobę) dodanej do terapii skojarzonej pioglitazonem i metforminą. Dodanie sytagliptyny do tej kombinacji leków wiązało się z istotną poprawą parametrów glikemii. Zmiana masy ciała względem wartości wyjściowych była zbliżona u pacjentów leczonych sytagliptyną i przyjmujących placebo. Także częstość występowania hipoglikemii była porównywalna w obu grupach.¹³

Sytagliptyna w skojarzeniu z insuliną

W 24-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo oceniono efekty dodania sytagliptyny (100 mg raz na dobę) do terapii insuliną (w stabilnej dawce przez co najmniej 10 tygodni) z metforminą lub bez niej (minimum 1500 mg). U pacjentów stosujących gotową mieszankę insulinową średnia dawka dobowa wynosiła 70,9 jednostek insuliny. Natomiast w przypadku pacjentów otrzymujących mieszankę insulinową nieprzygotowaną (o pośrednim lub przedłużonym czasie działania) średnia dawka dobowa wynosiła 44,3 jednostek insuliny.¹⁴

Włączenie sytagliptyny do terapii insuliną doprowadziło do znaczącej poprawy parametrów glikemii. Co istotne, w żadnej z badanych grup nie zaobserwowano znaczących zmian masy ciała w porównaniu z wartościami wyjściowymi.¹⁵

Sytagliptyna w leczeniu początkowym w skojarzeniu z metforminą

W 24-tygodniowym badaniu czynnikowym z grupą kontrolną placebo, dotyczącym leczenia początkowego, stosowanie sytagliptyny w dawce 50 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z metforminą (500 mg lub 1000 mg, dwa razy na dobę) prowadziło do istotnej poprawy parametrów glikemii w porównaniu z monoterapią każdym z tych leków. Redukcja masy ciała u pacjentów otrzymujących terapię skojarzoną sytagliptyną z metforminą była podobna do obserwowanej u pacjentów leczonych wyłącznie metforminą lub otrzymujących placebo. U pacjentów leczonych jedynie sytagliptyną nie stwierdzono zmian masy ciała w porównaniu z wartościami wyjściowymi. Częstość występowania hipoglikemii była zbliżona we wszystkich badanych grupach.¹⁶