Właściwości farmakokinetyczne sytagliptyny

Sytagliptyna stanowi substancję czynną preparatu Ansifora, dostępnego w tabletkach powlekanych 50 mg i 100 mg. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych tej substancji z uwzględnieniem procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji, a także charakterystyki w specjalnych populacjach pacjentów.¹

Wchłanianie

Sytagliptyna ulega szybkiemu wchłanianiu po podaniu doustnym. Po zastosowaniu dawki 100 mg u zdrowych osób szczytowe stężenie w osoczu krwi (mediana Tmax) osiągane jest w czasie 1-4 godzin od momentu podania. Średnie osoczowe AUC dla sytagliptyny wynosi 8,52 µM×hr, natomiast Cmax osiąga wartość 950 nM. Biodostępność bezwzględna sytagliptyny jest wysoka i wynosi około 87%. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, przyjmowanie sytagliptyny podczas posiłku bogatego w tłuszcze nie wpływa na parametry farmakokinetyczne substancji, dlatego lek może być podawany niezależnie od posiłków.²

Osoczowe AUC sytagliptyny zwiększa się proporcjonalnie do zastosowanej dawki. Natomiast dla parametrów Cmax i C24h nie zaobserwowano ścisłej proporcjonalności – wzrost Cmax był większy niż wynikałoby to z zastosowanej dawki, a wzrost C24h był mniejszy niż proporcjonalny do dawki.³

Dystrybucja

Po podaniu pojedynczej dawki dożylnej wynoszącej 100 mg sytagliptyny osobom zdrowym średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi około 198 litrów. Wiązanie z białkami osocza jest stosunkowo niskie – tylko 38% sytagliptyny wiąże się odwracalnie z białkami osocza. Tak duża objętość dystrybucji w stosunku do objętości całkowitej wody w organizmie wskazuje na znaczną dystrybucję leku do tkanek.⁴

Metabolizm

Sytagliptyna w przeważającej mierze jest eliminowana z moczem w postaci niezmienionej, a jej metabolizm ma drugorzędne znaczenie w procesie eliminacji. Około 79% podanej dawki sytagliptyny wydalane jest z moczem w formie niezmienionej.⁵

Po podaniu doustnym znakowanej radioaktywnie [¹⁴C] sytagliptyny, około 16% dawki radioaktywnej wydalane było w postaci metabolitów. Wykryto sześć metabolitów, które występowały w stężeniach śladowych i nie odgrywają istotnej roli w hamowaniu aktywności DPP-4 w osoczu krwi. Badania in vitro wskazują, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczony metabolizm sytagliptyny jest CYP3A4 z pewnym udziałem CYP2C8.⁶

Badania in vitro wykazały, że sytagliptyna nie hamuje izoenzymów CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 czy 2B6, nie indukuje również CYP3A4 i CYP1A2. Oznacza to niskie ryzyko interakcji lekowych na poziomie enzymów cytochromu P450.⁷

Eliminacja

Po podaniu doustnym znakowanej radioaktywnie [¹⁴C] sytagliptyny osobom zdrowym, około 100% podanej dawki radioaktywnej zostało wyeliminowane w ciągu jednego tygodnia – 13% z kałem, a aż 87% z moczem. Rzeczywisty końcowy okres półtrwania (t_1/2) sytagliptyny po podaniu doustnym dawki 100 mg wynosi około 12,4 godziny. Po podaniu wielokrotnym substancja ulega jedynie minimalnemu gromadzeniu w organizmie. Klirens nerkowy sytagliptyny wynosi około 350 mL/minutę.⁸

Eliminacja sytagliptyny zachodzi głównie na drodze wydalania przez nerki z udziałem aktywnego wydzielania kanalikowego. Sytagliptyna jest substratem dla ludzkiego transportera anionów organicznych-3 (hOAT-3), który może uczestniczyć w jej eliminacji przez nerki, chociaż znaczenie kliniczne tego transportera nie zostało w pełni ustalone. Sytagliptyna jest również substratem dla glikoproteiny p, która także może pośredniczyć w eliminacji nerkowej. Jednakże cyklosporyna, będąca inhibitorem glikoproteiny p, nie zmniejsza klirensu nerkowego sytagliptyny, co sugeruje, że ten szlak może nie być kluczowy dla eliminacji leku.⁹

Sytagliptyna nie jest substratem dla transporterów OCT2, OAT1 czy PEPT1/2. W warunkach in vitro sytagliptyna nie hamuje transportu z udziałem OAT3 (IC₅₀=160 µM) ani glikoproteiny p (przy stężeniach do 250 µM) w stężeniach terapeutycznych osiąganych w osoczu. W badaniu klinicznym sytagliptyna wykazywała niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu, co sugeruje, że może być słabym inhibitorem glikoproteiny p.¹⁰

Charakterystyka farmakokinetyczna w szczególnych populacjach pacjentów

Farmakokinetyka sytagliptyny u osób zdrowych i u pacjentów z cukrzycą typu 2, była zasadniczo podobna, co ma istotne znaczenie dla przewidywalności działania leku w populacji docelowej.¹¹

Zaburzenia czynności nerek

Przeprowadzono szczegółowe badanie niezaślepione z użyciem pojedynczej dawki sytagliptyny (50 mg) w celu oceny jej farmakokinetyki u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu w porównaniu ze zdrowymi osobami. Dodatkowo przeprowadzono analizy farmakokinetyki populacyjnej u pacjentów z cukrzycą typu 2 z różnym stopniem zaburzenia czynności nerek.¹²

Wyniki badań wskazują na zwiększenie ekspozycji na sytagliptynę wraz z pogarszającą się funkcją nerek. W porównaniu ze zdrowymi osobami, u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 mL/minutę) oraz z umiarkowanymi zaburzeniami (GFR ≥ 45 do < 60 mL/minutę) obserwowano zwiększenie AUC w osoczu odpowiednio o około 1,2 i 1,6 raza. Zwiększenie to nie jest uznawane za klinicznie istotne i nie wymaga dostosowania dawki w tych grupach pacjentów.<sup data-drug="Ansifora" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W porównaniu do zdrowych osób stanowiących grupę kontrolną, AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone odpowiednio około 1,2-krotnie i 1,6-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 mL/minutę) oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do 13

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 mL/minutę) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami (GFR < 30 mL/minutę), w tym u pacjentów poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek, obserwowano znacznie większe zwiększenie AUC sytagliptyny w osoczu – odpowiednio około 2-krotne i 4-krotne. Hemodializa usuwa sytagliptynę w stopniu umiarkowanym – około 13,5% substancji jest eliminowane podczas 3-4 godzinnej sesji hemodializy rozpoczętej 4 godziny po podaniu dawki. W przypadku pacjentów z GFR < 45 mL/minutę zaleca się zmniejszenie dawki sytagliptyny w celu uzyskania stężeń w osoczu zbliżonych do tych, jakie występują u osób z prawidłową czynnością nerek.<sup data-drug="Ansifora" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 mL/minutę) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR < 30 mL/minutę), w tym u pacjentów poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek, obserwowano odpowiednio około 2-krotne i około 4-krotne zwiększenie AUC sytagliptyny w osoczu. Sytagliptyna usuwana była w stopniu umiarkowanym za pomocą hemodializy (13,5% w ciągu 3 do 4 godzin hemodializy, począwszy od 4. godziny po podaniu dawki). U pacjentów z GFR 14

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym do umiarkowanego (≤ 9 punktów wg skali Child-Pugh) nie jest wymagane dostosowywanie dawki sytagliptyny. Brak jest klinicznych doświadczeń dotyczących stosowania leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (> 9 punktów wg skali Child-Pugh). Jednak ze względu na fakt, że sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie należy spodziewać się istotnego wpływu ciężkich zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę leku. ^{9 punktów wg skali Child-Pugh). Jednak ze względu na to, że sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie należy się spodziewać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na farmakokinetykę sytagliptyny.”>15}

Osoby w podeszłym wieku

Dostosowywanie dawki sytagliptyny ze względu na wiek pacjenta nie jest konieczne. Przeprowadzone analizy farmakokinetyczne z wykorzystaniem danych z badań fazy I i II wykazały, że wiek pacjenta nie miał istotnego klinicznie wpływu na parametry farmakokinetyczne. Zaobserwowano jedynie, że u osób w podeszłym wieku (65-80 lat) stężenie sytagliptyny w osoczu krwi było o około 19% wyższe w porównaniu z osobami młodszymi.¹⁶

Dzieci i młodzież

Przeprowadzono badanie farmakokinetyki sytagliptyny (w dawkach pojedynczych 50 mg, 100 mg lub 200 mg) u dzieci i młodzieży w wieku 10-17 lat z cukrzycą typu 2. W przypadku dawki 100 mg, wartość AUC sytagliptyny w osoczu skorygowana względem dawki była o około 18% niższa niż u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2. Różnica ta nie jest uznawana za istotną klinicznie, biorąc pod uwagę liniową zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczną (PK/PD) między dawkami 50 mg i 100 mg. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci poniżej 10 roku życia.<sup data-drug="Ansifora" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Farmakokinetykę sytagliptyny (w dawce pojedynczej wynoszącej 50 mg, 100 mg lub 200 mg) zbadano u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) z cukrzycą typu 2. W przypadku dawki wynoszącej 100 mg, w tej grupie pacjentów wartość AUC sytagliptyny w osoczu skorygowana względem dawki była o około 18% niższa niż u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2. Różnicy tej nie uważa się za istotną klinicznie w porównaniu z wynikami uzyskanymi u osób dorosłych na podstawie liniowej zależności PK/PD między dawką 50 mg a dawką 100 mg. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci w wieku 17

Inne cechy charakterystyczne populacji pacjentów

Dostosowywanie dawki sytagliptyny ze względu na płeć, rasę lub wskaźnik masy ciała (BMI) nie jest konieczne. Łączna analiza danych farmakokinetycznych z badań fazy I oraz analiza populacyjna z badań fazy I i II wykazały, że wymienione cechy nie mają istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny.¹⁸