Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Badania przedkliniczne sytagliptyny obejmowały szereg ocen toksykologicznych, genotoksycznych oraz wpływu na reprodukcję i rozwój potomstwa w różnych modelach zwierzęcych. Dane te dostarczają istotnych informacji o profilu bezpieczeństwa leku przed wprowadzeniem go do badań klinicznych u ludzi.¹

Toksyczność narządowa

W badaniach na gryzoniach zaobserwowano toksyczne działanie na wątrobę i nerki przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58-krotnie poziom narażenia człowieka. Istotne jest, że przy narażeniu 19-krotnie wyższym niż u człowieka nie stwierdzono żadnych negatywnych efektów w tych narządach, co wskazuje na znaczący margines bezpieczeństwa.²

U szczurów zaobserwowano nieprawidłowości w rozwoju siekaczy przy narażeniu przekraczającym 67-krotnie narażenie kliniczne. Jednak w badaniu trwającym 14 tygodni nie stwierdzono żadnego wpływu na zęby przy narażeniu 58-krotnym. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi pozostaje nieustalone.³

Objawy neurotoksyczności u psów

W badaniach na psach przy ekspozycji około 23-krotnie przewyższającej narażenie kliniczne zaobserwowano przemijające objawy neurologiczne związane z leczeniem. Manifestowały się one następującymi objawami:⁴

• Oddychanie z otwartym pyskiem
• Ślinienie się
• Pieniste wymioty
• Ataksja (zaburzenia koordynacji ruchowej)
• Drżenie
• Ograniczenie aktywności
• Zgarbiona postawa

Objawy te wskazywały na toksyczne uszkodzenie nerwów. Dodatkowo, w badaniach histologicznych zaobserwowano zwyrodnienie mięśni szkieletowych w stopniu nieznacznym lub niewielkim przy podobnym poziomie narażenia. Co istotne, nie stwierdzono żadnego wpływu na te parametry przy narażeniu 6-krotnie przekraczającym ekspozycję kliniczną, co również sugeruje zadowalający margines bezpieczeństwa.⁵

Genotoksyczność i potencjał karcynogenny

Kompleksowe badania potencjału genotoksycznego sytagliptyny nie wykazały takiego działania, co jest istotnym czynnikiem w ocenie bezpieczeństwa leku.⁶

W badaniach potencjału karcynogennego stwierdzono, że sytagliptyna nie miała działania rakotwórczego u myszy. Natomiast u szczurów zaobserwowano zwiększenie częstości występowania gruczolaków i raków wątroby przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58-krotnie narażenie człowieka.⁷

Istotny jest fakt, że wykazano korelację między działaniem hepatotoksycznym a wywoływaniem nowotworów wątroby u szczurów. Zwiększona częstość występowania guzów wątroby była prawdopodobnie zjawiskiem wtórnym do przewlekłego działania hepatotoksycznego przy stosowaniu dużych dawek. Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa (poziom, na którym lek nie wywiera wpływu, stanowi 19-krotność narażenia klinicznego), obserwowane zmiany nowotworowe nie są uznawane za znaczące w odniesieniu do ludzi.⁸

Wpływ na rozrodczość i rozwój płodu

Badania płodności nie wykazały niepożądanego wpływu na płodność u samic i samców szczurów w przypadku podawania sytagliptyny przed kryciem i w trakcie krycia.⁹

W badaniu dotyczącym rozwoju przed-/pourodzeniowego u szczurów, sytagliptyna nie wywierała żadnych działań niepożądanych.¹⁰

W zakresie toksycznego wpływu na reprodukcję wykazano niewielkie, związane z leczeniem, zwiększenie częstości występowania zniekształceń żeber u płodów szczurów (brak, niedorozwój i falistość żeber) przy narażeniu ustrojowym większym niż 29-krotne narażenie człowieka.¹¹

U królików zaobserwowano toksyczny wpływ na matkę przy ekspozycji na sytagliptynę większej niż 29-krotna dawka dla człowieka. Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa, powyższe obserwacje nie wskazują na istotne zagrożenie rozrodczości u ludzi.¹²

Przenikanie do mleka

Ważną obserwacją jest fakt, że sytagliptyna przenika w znacznej ilości do mleka karmiących samic szczurów, przy czym wskaźnik stężenia w mleku do stężenia w osoczu wynosi 4:1. Obserwacja ta ma potencjalne znaczenie przy ocenie bezpieczeństwa stosowania leku u kobiet karmiących piersią.¹³

Podsumowanie narażenia i toksyczności w badaniach przedklinicznych