Właściwości farmakokinetyczne leku Anesderm

Produkt leczniczy Anesderm w postaci kremu zawiera dwie substancje czynne: lidokainę i prylokainę w stężeniu 25 mg/g każda. Farmakokinetyka tych miejscowych anestetyków po aplikacji na skórę charakteryzuje się specyficznymi właściwościami, które determinują zarówno skuteczność terapeutyczną, jak i bezpieczeństwo stosowania.¹

Czynniki wpływające na wchłanianie

Stopień wchłaniania ogólnoustrojowego substancji czynnych z kremu Anesderm jest zależny od wielu czynników, które należy uwzględnić przy ocenie farmakokinetyki leku:

• Zastosowana dawka produktu
• Powierzchnia skóry, na którą aplikowano krem
• Czas kontaktu kremu ze skórą
• Grubość skóry w miejscu aplikacji (zróżnicowana zależnie od okolicy ciała)
• Obecność chorób skóry
• Obecność owłosienia lub stopień wygolenia skóry
• W przypadku owrzodzeń kończyn dolnych – charakterystyka samego owrzodzenia²

Różnice farmakokinetyczne między lidokainą a prylokainą

Po miejscowej aplikacji kremu Anesderm stężenia prylokainy w osoczu są o 20-60% mniejsze niż lidokainy. Wynika to z większej objętości dystrybucji prylokainy oraz jej szybszego klirensu w porównaniu z lidokainą. Należy zaznaczyć, że toksyczność obu substancji czynnych ma charakter addytywny – ich działania toksyczne sumują się.³

Metabolizm i eliminacja

Główną drogę eliminacji obu anestetyków stanowi metabolizm wątrobowy, a powstałe metabolity są następnie wydalane z moczem. Szybkość metabolizmu i eliminacji lidokainy i prylokainy po miejscowym zastosowaniu produktu Anesderm jest bezpośrednio zależna od tempa ich wchłaniania z miejsca aplikacji.

Warto podkreślić, że zaburzenia czynności wątroby, nawet o ciężkim nasileniu, mają ograniczony wpływ na stężenia lidokainy i prylokainy w osoczu po jednorazowym zastosowaniu produktu Anesderm lub po krótkotrwałym (do 10 dni) powtarzanym stosowaniu raz na dobę.⁴

Stężenia toksyczne

Objawy toksyczności anestetyków miejscowych stają się coraz bardziej widoczne przy stężeniach w osoczu od 5 do 10 μg/ml dla każdej z substancji czynnych. Jest to istotna wartość referencyjna przy ocenie bezpieczeństwa stosowania leku w różnych wskazaniach i u różnych grup pacjentów.⁵

Farmakokinetyka w różnych miejscach aplikacji

Nieuszkodzona skóra

Wchłanianie ogólnoustrojowe lidokainy i prylokainy z kremu Anesderm aplikowanego na nieuszkodzoną skórę zależy od miejsca aplikacji:

• Skóra uda u dorosłych: Po zastosowaniu 60 g kremu na powierzchnię 400 cm² przez 3 godziny, stopień wchłaniania wynosił około 5%. Maksymalne stężenia w osoczu (średnio 0,12 μg/ml dla lidokainy i 0,07 μg/ml dla prylokainy) były osiągane po około 2-6 godzinach od aplikacji.⁶
• Skóra twarzy: Przy aplikacji 10 g kremu na powierzchnię 100 cm² przez 2 godziny, stopień wchłaniania był wyższy i wynosił około 10%. Maksymalne stężenia w osoczu (średnio 0,16 μg/ml dla lidokainy i 0,06 μg/ml dla prylokainy) były osiągane już po 1,5-3 godzinach od aplikacji.⁷
• Powierzchnie przeszczepu skóry: U dorosłych pacjentów po przeszczepie skóry pośredniej grubości, zastosowanie kremu przez okres do 7 godzin 40 minut na udo lub górną część ramienia na powierzchnię do 1500 cm² skutkowało maksymalnymi stężeniami w osoczu nieprzekraczającymi 1,1 μg/ml dla lidokainy i 0,2 μg/ml dla prylokainy.⁸

Błona śluzowa narządów płciowych

Zastosowanie 10 g produktu Anesderm na błonę śluzową pochwy przez 10 minut prowadziło do osiągnięcia maksymalnych stężeń w osoczu wynoszących średnio 0,18 μg/ml dla lidokainy i 0,15 μg/ml dla prylokainy. Stężenia te były osiągane stosunkowo szybko, bo już po 20-45 minutach od aplikacji, co wskazuje na szybsze wchłanianie z błon śluzowych w porównaniu do skóry nieuszkodzonej.⁹

Owrzodzenia kończyn dolnych

Farmakokinetyka leku po zastosowaniu na owrzodzenia kończyn dolnych wykazuje specyficzne cechy, co ma istotne znaczenie kliniczne w tej grupie pacjentów:

• Jednorazowe krótkotrwałe zastosowanie: Po aplikacji 5-10 g produktu na owrzodzenia o powierzchni do 64 cm² przez 30 minut, maksymalne stężenia w osoczu wynosiły dla lidokainy 0,05-0,25 μg/ml (z pojedynczym wynikiem 0,84 μg/ml), a dla prylokainy 0,02-0,08 μg/ml. Stężenia te były osiągane po 1-2,5 godzinach od aplikacji.¹⁰
• Aplikacja długotrwała: Po 24-godzinnym zastosowaniu produktu na owrzodzenia o powierzchni 50-100 cm², maksymalne stężenia w osoczu mieściły się w zakresie 0,19-0,71 μg/ml dla lidokainy i 0,06-0,28 μg/ml dla prylokainy, osiągając wartości szczytowe po 2-4 godzinach od aplikacji.¹¹

Powtarzane stosowanie na owrzodzenia

Badania farmakokinetyczne przy powtarzanym stosowaniu kremu Anesderm na owrzodzenia kończyn dolnych wykazały brak istotnej kumulacji substancji czynnych i ich metabolitów:

• Stosowanie 3-7 razy w tygodniu: Po aplikacji 2-10 g kremu na owrzodzenia o powierzchni do 62 cm² przez 30-60 minut, 3-7 razy w tygodniu (do 15 dawek w ciągu miesiąca), nie stwierdzono wyraźnej kumulacji w osoczu lidokainy i jej metabolitów (monoglicynoksylidydu i 2,6-ksylidyny) ani prylokainy i jej metabolitu (orto-toluidyny). Maksymalne stężenia w osoczu wynosiły odpowiednio: 0,41 μg/ml dla lidokainy, 0,03 μg/ml dla monoglicynoksylidydu, 0,01 μg/ml dla 2,6-ksylidyny, 0,08 μg/ml dla prylokainy i 0,01 μg/ml dla orto-toluidyny.¹²
• Stosowanie codzienne przez 10 dni: Po aplikacji 10 g kremu na przewlekłe owrzodzenia o powierzchni 62-160 cm² przez 60 minut raz na dobę przez 10 kolejnych dni, średnie maksymalne stężenie w osoczu lidokainy i prylokainy łącznie wynosiło 0,6 μg/ml. Co istotne, maksymalne stężenie nie zależało od wieku pacjenta, natomiast wykazywało istotną statystycznie (p<0,01) zależność od wielkości powierzchni owrzodzenia – zwiększenie powierzchni owrzodzenia o 1 cm² powodowało wzrost Cmax sumarycznego stężenia lidokainy i prylokainy o 7,2 ng/ml. Nawet w tych warunkach suma maksymalnych stężeń w osoczu obu substancji czynnych pozostawała poniżej jednej trzeciej stężenia związanego z potencjalnymi reakcjami toksycznymi, bez widocznej kumulacji w okresie 10 dni.<sup data-drug="Anesderm" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Po powtarzanym stosowaniu 10 g produktu Anesderm na przewlekłe owrzodzenia kończyn dolnych o powierzchni 62-160 cm2 przez 60 minut raz na dobę w 10 kolejnych dniach średnie maksymalne stężenie w osoczu lidokainy i prylokainy łącznie wynosiło 0,6 μg/ml. Maksymalne stężenie nie zależy od wieku pacjenta, lecz jest istotnie (p13

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w wieku podeszłym

W przypadku osób w podeszłym wieku stężenia lidokainy i prylokainy w osoczu po zastosowaniu produktu Anesderm na nieuszkodzoną skórę są bardzo małe, podobnie jak u pacjentów młodszych. Stężenia te utrzymują się znacznie poniżej poziomów potencjalnie toksycznych, co wskazuje na brak konieczności modyfikacji dawkowania w tej grupie wiekowej przy aplikacji na nieuszkodzoną skórę.¹⁴

Dzieci i młodzież

Maksymalne stężenia w osoczu lidokainy i prylokainy po zastosowaniu produktu Anesderm u dzieci i młodzieży w różnym wieku również pozostają na poziomie niższym niż potencjalnie toksyczny. Dane farmakokinetyczne dla poszczególnych grup wiekowych przedstawia poniższa tabela:¹⁵

Powyższe dane wskazują na różne stężenia substancji czynnych w osoczu w zależności od grupy wiekowej dzieci, przy czym nawet najwyższe odnotowane wartości (315 ng/ml dla lidokainy i 215 ng/ml dla prylokainy) pozostają znacznie poniżej potencjalnie toksycznych stężeń (5000-10000 ng/ml).¹⁶