Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Anesderm

Przeprowadzone badania przedkliniczne dla mieszaniny lidokainy i prylokainy, składników aktywnych produktu leczniczego Anesderm, dostarczają obszernych danych dotyczących profilu bezpieczeństwa, obejmując ocenę toksyczności ostrej, toksyczności przewlekłej, wpływu na reprodukcję, potencjału genotoksycznego i rakotwórczego oraz tolerancji miejscowej.¹

Toksyczność ostra i ogólna tolerancja

Zarówno lidokaina, jak i prylokaina charakteryzują się małą toksycznością ostrą po podaniu doustnym, co zapewnia szeroki margines bezpieczeństwa w przypadku nieintencjonalnego połknięcia produktu.² W badaniach toksykologicznych na zwierzętach po zastosowaniu dużych dawek obu substancji czynnych obserwowano głównie działania niepożądane ze strony ośrodkowego układu nerwowego (OUN) oraz układu krążenia.³

Po jednoczesnym podaniu lidokainy i prylokainy zaobserwowano działanie addytywne obu leków, jednak bez oznak synergizmu lub nieoczekiwanych objawów toksycznych.⁴ Oznacza to, że mieszanina obu substancji czynnych wykazuje przewidywalny profil bezpieczeństwa, co jest istotne w kontekście klinicznego stosowania produktu Anesderm.

Toksyczność reprodukcyjna

W badaniach dotyczących wpływu lidokainy i prylokainy na reprodukcję wykazano, że lidokaina wywiera działanie embriotoksyczne lub fetotoksyczne po podskórnym podaniu królikom w dawce 25 mg/kg.⁵ W przypadku prylokainy podobne działania obserwowano u szczurów po domięśniowym podaniu dawek wynoszących co najmniej 100 mg/kg.⁶

Warto podkreślić, że lidokaina podawana szczurom w dawkach poniżej zakresu toksyczności dla ciężarnych samic nie wpływała negatywnie na pourodzeniowy rozwój potomstwa.⁷ Ponadto, nie zaobserwowano zaburzeń płodności u samców i samic szczurów pod wpływem stosowania zarówno lidokainy, jak i prylokainy.⁸

Istotną informacją z punktu widzenia bezpieczeństwa stosowania w ciąży jest fakt, że lidokaina przenika przez barierę łożyskową na drodze prostej dyfuzji. Stosunek ekspozycji zarodka i płodu na lidokainę względem jej stężenia w surowicy matki mieści się w zakresie od 0,4 do 1,3.⁹

Genotoksyczność i potencjał rakotwórczy

Badania genotoksyczności przeprowadzone zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo nie wykazały potencjalnego działania genotoksycznego lidokainy ani prylokainy.¹⁰ Ze względu na rodzaj wskazań do stosowania produktu Anesderm oraz krótki czas jego stosowania u pacjentów, nie przeprowadzono badań dotyczących potencjału rakotwórczego lidokainy i prylokainy stosowanych oddzielnie lub w mieszaninie.¹¹

Należy jednak zaznaczyć, że metabolity obu substancji czynnych – 2,6-dimetyloanilina (metabolit lidokainy) oraz σ-toluidyna (metabolit prylokainy) – wykazywały oznaki działania genotoksycznego.¹² W długoterminowych badaniach toksykologicznych oceniających przewlekłą ekspozycję na te metabolity wykazano ich potencjał rakotwórczy.¹³

Przeprowadzona ocena ryzyka, obejmująca porównanie obliczonych maksymalnych ekspozycji u ludzi podczas przerywanego stosowania lidokainy i prylokainy z ekspozycją stosowaną w badaniach nieklinicznych, wskazuje na szeroki margines bezpieczeństwa przy zastosowaniu klinicznym produktu Anesderm.¹⁴

Tolerancja miejscowa

W badaniach oceniających miejscową tolerancję mieszaniny lidokainy i prylokainy w stosunku 1:1 (w/w) w różnych postaciach farmaceutycznych (emulsja, krem, żel) stwierdzono, że są one dobrze tolerowane po aplikacji na nieuszkodzoną skórę i błony śluzowe.¹⁵

Należy jednak zwrócić uwagę na potencjalne podrażnienie oczu. W badaniach na zwierzętach po jednorazowym podaniu do oka emulsji zawierającej lidokainę i prylokainę w stosunku 1:1 (w/w) o stężeniu 50 mg/g (podobne stężenie i postać farmaceutyczna jak Anesderm) zaobserwowano znaczące podrażnienie.¹⁶ Reakcja ta mogła być spowodowana wysokim pH emulsji (wynoszącym około 9), ale prawdopodobnie była także częściowo wynikiem właściwości drażniących samych anestetyków miejscowych.¹⁷

Wnioski dotyczące bezpieczeństwa przedklinicznego

Dane przedkliniczne dotyczące lidokainy i prylokainy w mieszaninie 1:1 (postać farmaceutyczna produktu Anesderm) wskazują na dobry profil bezpieczeństwa przy stosowaniu miejscowym zgodnie z zaleceniami. Chociaż metabolity obu substancji czynnych wykazują potencjał genotoksyczny i rakotwórczy, ocena ryzyka wskazuje na szeroki margines bezpieczeństwa przy przerywanym stosowaniu klinicznym. Produkt jest dobrze tolerowany miejscowo na nieuszkodzonej skórze i błonach śluzowych, należy jednak unikać kontaktu z oczami ze względu na potencjalne działanie drażniące.¹⁸