Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedstawione dane przedkliniczne dotyczą bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Ampicilin+Sulbactam AptaPharma, proszku do sporządzania roztworu do wstrzykiwań/do infuzji zawierającego ampicylinę i sulbaktam. Badania obejmują dane z zakresu toksyczności ostrej, toksyczności po podaniu wielokrotnym oraz wpływu na rozrodczość i potencjału mutagennego.¹

Toksyczność ostra

Badania toksyczności ostrej wykazały niską toksyczność zarówno samego sulbaktamu, jak i w połączeniu z ampicyliną. Sultamycylina, która jest doustnym prolekiem uwalniającym ampicylinę i sulbaktam po hydrolizie in vivo, charakteryzuje się wartością LD₅₀ u gryzoni wynoszącą 7 g/kg po podaniu doustnym.²

W przypadku samego sulbaktamu, wartości LD₅₀ są zróżnicowane w zależności od drogi podania i gatunku zwierząt:

• U myszy:
  • po podaniu doustnym: >10 g/kg
  • po podaniu dożylnym: około 3,6 g/kg
• U szczurów:
  • po podaniu doustnym: >4 g/kg
  • po podaniu dożylnym: 3,4 g/kg

Wartości te wskazują na niski profil toksyczności ostrej substancji czynnych.^{10 g/kg u myszy po leczeniu per os, podczas gdy wartość ta wynosiła około 3,6 g/kg po podaniu dożylnym. Odpowiadające im wartości u szczurów wynosiły odpowiednio >4 g/kg i 3,4 g/kg.”>3}

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Badania toksyczności po wielokrotnym podaniu zostały przeprowadzone u szczurów i psów, którym podawano sultamycylinę, sulbaktam lub kombinację sulbaktam-ampicylina przez okres do 6 miesięcy.⁴

W badaniach tych zaobserwowano następujące efekty:

• Wpływ na wątrobę – po podaniu sultamycyliny lub sulbaktamu obserwowano zmiany w funkcjonowaniu wątroby, które obejmowały:
  • Podwyższone poziomy enzymów wątrobowych: AspAT, AlAT, LDH, ALP
  • Zależne od dawki i czasu magazynowanie glikogenu w wątrobie

Warto podkreślić, że zaobserwowane magazynowanie glikogenu okazało się całkowicie odwracalne po odstawieniu leku. Zjawisko to nie zostało powiązane z żadną znaną chorobą magazynowania glikogenu.⁵

Wpływ na metabolizm glukozy

Badania przedkliniczne nie wykazały istotnego wpływu sulbaktamu na metabolizm glukozy. W badaniach klinicznych u pacjentów z cukrzycą leczonych kombinacją sulbaktamu z ampicyliną przez ponad 2 tygodnie nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu na dostępność glukozy.⁶

Na podstawie obserwowanych stężeń w osoczu nie przewiduje się wystąpienia magazynowania glikogenu u ludzi po leczeniu sultamycyliną w dawkach terapeutycznych.⁷

Inne obserwacje dotyczące toksyczności

W przeprowadzonych badaniach nie wykryto innych istotnych oznak toksyczności poza oczekiwanymi typowymi reakcjami na antybiotykoterapię, takimi jak łagodna biegunka czy wymioty.⁸

Rakotwórczość i mutagenność

Nie przeprowadzono długoterminowych badań na zwierzętach, które miałyby na celu ocenę potencjału rakotwórczego ampicyliny z sulbaktamem. Natomiast w licznych przeprowadzonych badaniach ani sulbaktam, ani ampicylina nie wykazały znaczących działań mutagennych.⁹

Wpływ na rozrodczość

Badania dotyczące wpływu na rozrodczość przeprowadzono na myszach i szczurach, którym podawano sultamycylinę w dawkach większych niż dawki stosowane u ludzi. Badania te nie wykazały oznak zmniejszenia płodności ani uszkodzenia płodu, co wskazuje na brak negatywnego wpływu na rozrodczość.¹⁰