Mechanizm działania i spektrum farmakodynamiczne amoksycyliny

Amoksycylina jest półsyntetyczną penicyliną należącą do antybiotyków beta-laktamowych (grupa farmakoterapeutyczna: penicyliny o szerokim spektrum działania, kod ATC: J01CA04). Jej działanie opiera się na hamowaniu jednego lub więcej enzymów, zwanych białkami wiążącymi penicylinę (PBP – penicillin-binding proteins), które uczestniczą w szlaku biosyntezy bakteryjnego peptydoglikanu. Peptydoglikan stanowi integralny składnik strukturalny ściany komórki bakteryjnej, a zahamowanie jego syntezy prowadzi do osłabienia ściany komórkowej, a następnie do lizy i śmierci komórki bakterii.¹

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Kluczowym parametrem determinującym skuteczność amoksycyliny jest czas, w którym jej stężenie utrzymuje się powyżej minimalnego stężenia hamującego (T>MIC). Wskaźnik ten jest uznawany za główny wyznacznik skuteczności klinicznej tego antybiotyku.²

Mechanizmy oporności na amoksycylinę

Bakterie mogą rozwijać oporność na amoksycylinę poprzez różne mechanizmy. Główne z nich to:³

• Unieczynnienie przez beta-laktamazy bakteryjne – enzymy te rozkładają pierścień beta-laktamowy antybiotyku, uniemożliwiając jego działanie⁴
• Modyfikacja białek PBP – zmiana struktury białek wiążących penicylinę zmniejsza powinowactwo amoksycyliny do miejsca docelowego, co ogranicza jej skuteczność⁵
• Zaburzenia przepuszczalności błony komórkowej – nieprzepuszczalność błony lub aktywne mechanizmy pompy wyrzutowej mogą wywołać oporność bakterii lub przyczyniać się do jej wystąpienia, zwłaszcza w przypadku bakterii Gram-ujemnych⁶

Wartości graniczne MIC amoksycyliny

Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości (EUCAST) określił wartości graniczne minimalnego stężenia hamującego (MIC) dla amoksycyliny (wersja 5.0). Poniżej przedstawiono wartości graniczne dla różnych drobnoustrojów, które pozwalają na klasyfikację wrażliwości bakterii na amoksycylinę.⁷

Istotne jest uwzględnienie następujących informacji dotyczących wartości granicznych:⁸

1. Dzikie szczepy Enterobacteriaceae klasyfikowane są jako wrażliwe na aminopenicyliny. W niektórych krajach preferuje się klasyfikację dzikich izolatów E. coli i P. mirabilis jako średniooporne; w takim przypadku należy stosować wartość graniczną MIC S ≤ 0,5 mg/l.
2. Większość gronkowców wytwarza penicylinazy, co powoduje ich oporność na amoksycylinę. Szczepy oporne na metycylinę są, z nielicznymi wyjątkami, oporne na wszystkie antybiotyki beta-laktamowe.
3. O wrażliwości na amoksycylinę wnioskuje się na podstawie wrażliwości na ampicylinę.
4. O wrażliwości paciorkowców z grup A, B, C i G na penicyliny wnioskuje się na podstawie wrażliwości na benzylopenicylinę.
5. Wartości graniczne odnoszą się tylko do szczepów nie-meningokokowych. Dla izolatów klasyfikowanych jako średniooporne na ampicylinę należy unikać leczenia doustnymi postaciami amoksycyliny. O wrażliwości wnioskuje się na podstawie wartości granicznych MIC dla ampicyliny.
6. Wartości graniczne wyznaczono na podstawie podawania dożylnego. Szczepy beta-laktamazopozytywne należy uznawać za oporne.
7. Bakterie wytwarzające beta-laktamazy należy uznawać za oporne.
8. O wrażliwości na amoksycylinę wnioskuje się na podstawie wrażliwości na benzylopenicylinę.
9. Wartości graniczne wyznaczono na podstawie epidemiologicznych wartości granicznych (ECOFF), rozróżniających szczepy dzikie od tych ze zmniejszoną wrażliwością.
10. Wartości graniczne niezależne od gatunku wyznaczono na podstawie dawek co najmniej 0,5 g x 3 lub 4 razy na dobę (1,5 do 2 g/dobę).

Spektrum aktywności przeciwbakteryjnej in vitro

Ważne jest, aby uwzględnić, że częstość występowania oporności wybranych gatunków bakterii może zmieniać się z upływem czasu i różnić się w zależności od regionu geograficznego. Z tego powodu niezbędne jest odniesienie się do lokalnych danych dotyczących oporności, szczególnie podczas leczenia ciężkich zakażeń. W przypadkach, gdy lokalna częstość występowania oporności jest na tyle wysoka, że przydatność amoksycyliny staje się wątpliwa, należy rozważyć konsultację ze specjalistą.⁹

Drobnoustroje zwykle wrażliwe na amoksycylinę

Do bakterii wykazujących wysoką wrażliwość na amoksycylinę należą:¹⁰

• Tlenowe bakterie Gram-dodatnie:
  • Enterococcus faecalis
  • Paciorkowce beta-hemolizujące (grup A, B, C i G)
  • Listeria monocytogenes

Drobnoustroje, u których może wystąpić oporność nabyta

Poniższe drobnoustroje mogą wykazywać nabytą oporność na amoksycylinę:¹¹

• Tlenowe bakterie Gram-ujemne:
  • Escherichia coli
  • Haemophilus influenzae
  • Helicobacter pylori
  • Proteus mirabilis
  • Salmonella typhi
  • Salmonella paratyphi
  • Pasteurella multocida
• Tlenowe bakterie Gram-dodatnie:
  • Gronkowce koagulazo-ujemne
  • Staphylococcus aureus
  • Streptococcus pneumoniae
  • Paciorkowce grupy viridans
• Beztlenowe bakterie Gram-dodatnie:
  • Clostridium spp.
• Beztlenowe bakterie Gram-ujemne:
  • Fusobacterium spp.
• Inne:
  • Borrelia burgdorferi

Drobnoustroje z opornością naturalną

Następujące drobnoustroje charakteryzują się naturalną opornością na amoksycylinę:¹²

• Tlenowe bakterie Gram-dodatnie:
  • Enterococcus faecium
• Tlenowe bakterie Gram-ujemne:
  • Acinetobacter spp.
  • Enterobacter spp.
  • Klebsiella spp.
  • Pseudomonas spp.
• Beztlenowe bakterie Gram-ujemne:
  • Bacteroides spp. (wiele szczepów Bacteroides fragilis jest opornych)
• Inne:
  • Chlamydia spp.
  • Mycoplasma spp.
  • Legionella spp.

Specjalne uwagi dotyczące oporności

Warto zaznaczyć, że niemal wszystkie szczepy S. aureus są oporne na amoksycylinę z powodu wytwarzania enzymów penicylinaz. Ponadto, wszystkie szczepy oporne na metycylinę wykazują również oporność na amoksycylinę.¹³