Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Amlodypina + Walsartan + Hydrochlorotiazyd Macleods 10 mg + 320 mg + 25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Ocena bezpieczeństwa produktu leczniczego Amlodypina + Walsartan + Hydrochlorotiazyd Macleods w badaniach przedklinicznych została przeprowadzona zarówno dla poszczególnych substancji czynnych, jak i dla ich kombinacji. Dane te dostarczają kompleksowych informacji dotyczących potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem tego złożonego leku hipotensyjnego.¹

Badania kombinacji substancji czynnych

Przeprowadzone do 13 tygodni badania przedkliniczne nad bezpieczeństwem na szczurach, którym podawano skojarzenie amlodypiny, walsartanu i hydrochlorotiazydu, wykazały określone zmiany fizjologiczne. Obserwowano przewidywane zmniejszenie parametrów czerwonokrwinkowych (erytrocytów, hemoglobiny, hematokrytu i retykulocytów), zwiększenie stężenia mocznika i kreatyniny w surowicy, podwyższenie stężenia potasu, zwiększenie liczby komórek przykłębuszkowych w nerkach oraz miejscowe nadżerki w żołądku gruczołowym szczurów. Wszystkie zaobserwowane zmiany były całkowicie odwracalne po 4-tygodniowym okresie zdrowienia i zostały uznane za nasilenie oczekiwanych działań farmakologicznych badanych substancji.²

Należy podkreślić, że skojarzenie trzech substancji czynnych nie zostało zbadane pod kątem potencjalnego działania genotoksycznego czy rakotwórczego, ze względu na brak jakichkolwiek dowodów na występowanie interakcji pomiędzy tymi długo stosowanymi w praktyce klinicznej substancjami. Warto zaznaczyć, że każda z substancji czynnych była oddzielnie badana pod kątem potencjalnego działania genotoksycznego i karcynogennego, z wynikiem negatywnym.³

Bezpieczeństwo amlodypiny w badaniach przedklinicznych

Wpływ na reprodukcję i płodność: Badania na szczurach i myszach wykazały, że amlodypina w dawkach około 50-krotnie większych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (w mg/kg) powodowała opóźnienie daty porodu, wydłużenie czasu trwania porodu oraz zmniejszoną przeżywalność potomstwa.⁴

W badaniach płodności u szczurów amlodypina podawana w dawkach do 10 mg/kg/dobę (ośmiokrotnie wyższych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała) nie wykazała negatywnego wpływu na płodność. Jednak w innym badaniu, w którym samcom szczura podawano bezylan amlodypiny w dawce porównywalnej do stosowanej u ludzi (w mg/kg) przez 30 dni, zaobserwowano zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego i testosteronu w osoczu, a także spadek gęstości nasienia, liczby dojrzałych spermatyd oraz komórek Sertoliego.⁵

Potencjał rakotwórczy i mutagenny: W dwuletnich badaniach na szczurach i myszach, którym podawano amlodypinę w dawkach 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dobę, nie stwierdzono oznak działania rakotwórczego. Najwyższa stosowana dawka (u myszy zbliżona, a u szczurów dwukrotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała) była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, ale nie dla szczurów. Przeprowadzone badania mutagenności nie wykazały działań związanych z podawanym lekiem zarówno na poziomie genów, jak i chromosomów.⁶

Bezpieczeństwo walsartanu w badaniach przedklinicznych

Konwencjonalne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na reprodukcję i rozwój potomstwa nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka.⁷

Wpływ na reprodukcję i rozwój: W badaniach na szczurach obserwowano wpływ dawek toksycznych dla matki (600 mg/kg/dobę), podawanych w trakcie ostatnich dni ciąży i laktacji. Skutkowało to mniejszą przeżywalnością potomstwa, niższym przyrostem masy ciała oraz opóźnieniem rozwoju (oddzielenie małżowiny usznej i otwarcie kanału słuchowego). Te dawki walsartanu u szczurów (600 mg/kg/dobę) są około 18-krotnie większe od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała (przy założeniu doustnej dawki 320 mg/dobę i pacjenta o masie ciała 60 kg).⁸

Wpływ na parametry hematologiczne i nerkowe: W badaniach przedklinicznych zaobserwowano, że podanie walsartanu w dużych dawkach (od 200 do 600 mg/kg masy ciała) u szczurów powodowało obniżenie parametrów czerwonokrwinkowych (erytrocyty, hemoglobina, hematokryt) oraz zmiany w hemodynamice nerek, w tym nieznaczny wzrost stężenia azotu mocznika we krwi, rozrost kanalików nerkowych i bazofilię u samców. Takie dawki walsartanu są około 6-18 razy większe od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi, wyrażonej w mg/m² powierzchni ciała.⁹

U małp z gatunku marmozeta, otrzymujących porównywalne dawki walsartanu, obserwowano podobne, choć bardziej nasilone zmiany, szczególnie w obrębie nerek. Zmiany rozwinęły się w nefropatię, której towarzyszyło zwiększone stężenie azotu mocznikowego i kreatyniny we krwi. W obu badanych gatunkach zaobserwowano przerost komórek aparatu przykłębuszkowego. Uznano, że wszystkie zmiany były spowodowane farmakologicznym działaniem walsartanu, który wywołuje długotrwałe niedociśnienie tętnicze, szczególnie u marmozet. Natomiast w przypadku stosowania walsartanu u ludzi w dawkach terapeutycznych, przerost komórek aparatu przykłębuszkowego najprawdopodobniej nie ma znaczenia klinicznego.¹⁰

Wnioski z badań przedklinicznych

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania produktu leczniczego Amlodypina + Walsartan + Hydrochlorotiazyd Macleods wskazują, że zarówno skojarzenie tych substancji, jak i ich oddzielne podawanie nie wykazują istotnego toksycznego działania ogólnoustrojowego lub specyficznego toksycznego wpływu na narządy docelowe, które mogłyby mieć niekorzystny wpływ na stosowanie kliniczne u ludzi. Obserwowane w badaniach przedklinicznych zmiany były głównie związane z nasileniem działań farmakologicznych poszczególnych składników i były w pełni odwracalne po zakończeniu ich podawania.¹¹

Ocena genotoksyczności i potencjału kancerogennego poszczególnych składników leku nie wykazała zagrożenia dla ludzi, co stanowi ważną informację w kontekście bezpieczeństwa długotrwałego stosowania produktu.¹²