Właściwości farmakodynamiczne produktu Amlodypina + Walsartan + Hydrochlorotiazyd

Produkt leczniczy Amlodypina + Walsartan + Hydrochlorotiazyd należy do grupy farmakoterapeutycznej obejmującej leki działające na układ renina-angiotensyna, antagoniści angiotensyny II, inne leki złożone (kod ATC: C09DX01). Preparat zawiera trzy składniki przeciwnadciśnieniowe o komplementarnych mechanizmach działania, które wspólnie kontrolują ciśnienie krwi u pacjentów z samoistnym nadciśnieniem tętniczym.¹

Charakterystyka poszczególnych składników i ich działanie

Preparat zawiera:

• Amlodypinę – antagonistę wapnia z grupy pochodnych dihydropirydyny
• Walsartan – antagonistę receptora angiotensyny II
• Hydrochlorotiazyd – tiazydowy lek moczopędny

Skojarzenie tych trzech substancji zapewnia addytywne działanie przeciwnadciśnieniowe, co pozwala na skuteczniejszą kontrolę ciśnienia tętniczego w porównaniu z terapią dwuskładnikową.²

Mechanizm działania amlodypiny

Amlodypina, jako składnik produktu Amlodypina + Walsartan + Hydrochlorotiazyd Macleods, hamuje przezbłonowy przepływ jonów wapnia do komórek mięśnia sercowego i mięśni gładkich naczyń krwionośnych. Jej przeciwnadciśnieniowe działanie wynika z bezpośredniego efektu rozkurczającego na mięśnie gładkie naczyń, co prowadzi do zmniejszenia obwodowego oporu naczyniowego i obniżenia ciśnienia krwi.³

Badania doświadczalne wskazują, że amlodypina wiąże się zarówno z miejscami wiązania pochodnych dihydropirydyny, jak i pochodnych nie-dihydropirydynowych. Kurczliwość mięśnia sercowego i mięśni gładkich naczyń zależy od przemieszczania się zewnątrzkomórkowych jonów wapnia do wnętrza tych komórek poprzez specjalistyczne kanały jonowe.⁴

Efekty farmakodynamiczne amlodypiny

Po zastosowaniu dawek terapeutycznych u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, amlodypina powoduje rozszerzenie naczyń krwionośnych, co skutkuje zmniejszeniem ciśnienia krwi zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej. Długotrwałe podawanie amlodypiny nie wiąże się z istotną zmianą częstości skurczów serca ani stężeń katecholamin w osoczu. Skuteczność kliniczna amlodypiny koreluje z jej stężeniem w osoczu, zarówno u pacjentów młodych, jak i u osób w podeszłym wieku.⁵

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i prawidłową funkcją nerek, dawki terapeutyczne amlodypiny powodują zmniejszenie nerkowego oporu naczyniowego i zwiększenie współczynnika przesączania kłębuszkowego oraz efektywnego nerkowego przepływu osocza, bez zmiany frakcji przesączania lub występowania białkomoczu.⁶

Pomiary hemodynamiczne czynności serca w spoczynku i podczas wysiłku fizycznego (lub marszu) u pacjentów z prawidłową funkcją komór leczonych amlodypiną wykazały jedynie niewielkie zwiększenie wskaźnika sercowego, bez istotnego wpływu na dP/dt lub na ciśnienie końcoworozkurczowe i pojemność końcoworozkurczową lewej komory. W badaniach hemodynamicznych amlodypina podawana w zakresie dawek terapeutycznych nie wykazywała ujemnego działania inotropowego, nawet po jednoczesnym zastosowaniu z beta-adrenolitykami.⁷

Amlodypina nie wpływa na czynność węzła zatokowo-przedsionkowego ani na przewodzenie przedsionkowo-komorowe. W badaniach klinicznych, w których amlodypinę podawano w skojarzeniu z beta-adrenolitykami pacjentom z nadciśnieniem tętniczym lub dusznicą bolesną, nie obserwowano działań niepożądanych w badaniach elektrokardiograficznych.⁸

Badanie kliniczne ALLHAT

Podczas randomizowanego, podwójnie zaślepionego badania dotyczącego chorobowości i śmiertelności ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial) porównywano nowsze terapie: amlodypinę (2,5-10 mg/dobę) oraz lizynopryl (10-40 mg/dobę) z leczeniem tiazydowym chlortalidonem (12,5-25 mg/dobę) jako terapią pierwszego rzutu w leczeniu pacjentów z nadciśnieniem łagodnym do umiarkowanego.⁹

Do badania zrandomizowano 33 357 pacjentów z nadciśnieniem w wieku ≥55 lat, których obserwowano średnio przez 4,9 lat. Pacjenci mieli co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka choroby niedokrwiennej serca, w tym: przebyty zawał mięśnia sercowego lub udar (>6 miesięcy przed włączeniem), udokumentowaną chorobę miażdżycową sercowo-naczyniową (51,5%), cukrzycę typu II (36,1%), niskie stężenie cholesterolu HDL <35 mg/dl (11,6%), przerost lewej komory serca (20,9%) lub czynne palenie tytoniu (21,9%).^{6 miesięcy przed włączeniem do badania) lub udokumentowane rozpoznanie innej sercowo-naczyniowej choroby miażdżycowej (łącznie 51,5%), cukrzyca typu II (36,1%), stężenie cholesterolu HDL <35 mg/dl lub 10}

Pierwszorzędowy punkt końcowy obejmował chorobę niedokrwienną serca zakończoną zgonem lub zawał mięśnia sercowego niepowodujący zgonu. Nie stwierdzono istotnej różnicy w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego między leczeniem amlodypiną a terapią chlortalidonem (wskaźnik ryzyka [RR] 0,98; 95% CI: 0,90-1,07; p=0,65). Wśród drugorzędowych punktów końcowych, częstość niewydolności serca była istotnie większa w grupie amlodypiny w porównaniu z grupą chlortalidonu (10,2% vs 7,7%, RR 1,38; 95% CI: 1,25-1,52; p<0,001). Nie zaobserwowano jednak istotnej różnicy w śmiertelności ogólnej między grupami (RR 0,96; 95% CI: 0,89-1,02; p=0,20).<sup data-drug="Amlodypina + Walsartan + Hydrochlorotiazyd Macleods" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Pierwszorzędowy punkt końcowy był złożony z choroby niedokrwiennej serca zakończonej zgonem lub zawału mięśnia sercowego niepowodującego zgonu pacjenta. Nie stwierdzono istotnej różnicy w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego pomiędzy leczeniem opartym na podawaniu amlodypiny a terapią z użyciem chlortalidonu: wskaźnik ryzyka (RR) 0,98 95% CI (0,90-1,07) p=0,65. Wśród drugorzędowych punktów końcowych częstość występowania niewydolności serca (element złożonego sercowo-naczyniowego punktu końcowego) była istotnie większa w grupie amlodypiny w porównaniu z grupą chlortalidonu (10,2% w porównaniu z 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52] p11

Mechanizm działania walsartanu

Walsartan jest doustnym, silnym i selektywnym antagonistą receptora angiotensyny II. Działa wybiórczo na podtyp receptora AT1, który odpowiada za znane działania angiotensyny II. Podanie walsartanu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym prowadzi do spadku ciśnienia krwi bez wpływu na częstość tętna.¹²

U większości pacjentów po podaniu pojedynczej dawki doustnej walsartanu, początek działania przeciwnadciśnieniowego pojawia się w ciągu 2 godzin, a maksymalny spadek ciśnienia krwi jest osiągany w ciągu 4-6 godzin. Działanie przeciwnadciśnieniowe utrzymuje się przez 24 godziny po podaniu leku. Podczas wielokrotnego podawania, maksymalne obniżenie ciśnienia krwi przy jakiejkolwiek dawce jest zazwyczaj osiągane w ciągu 2-4 tygodni.¹³

Mechanizm działania hydrochlorotiazydu

Tiazydowe leki moczopędne, do których należy hydrochlorotiazyd, działają głównie w dystalnych nerkowych kanalikach krętych. W korze nerki znajduje się receptor o dużym powinowactwie, który jest głównym miejscem wiązania dla działania moczopędnego tiazydów oraz hamowania transportu NaCl w dystalnych nerkowych kanalikach krętych.¹⁴

Mechanizm działania tiazydowych leków moczopędnych polega na hamowaniu transportu błonowego Na+Cl-, prawdopodobnie poprzez konkurowanie o miejsca Cl-. Wpływa to na proces wchłaniania zwrotnego elektrolitów:

• Działanie bezpośrednie obejmuje zwiększenie wydalania sodu i chlorków w przybliżeniu w równym stopniu
• Działanie pośrednie to efekt moczopędny, który zmniejsza objętość osocza, co prowadzi do zwiększenia aktywności reninowej osocza, zwiększenia wydzielania aldosteronu, zwiększenia wydalania potasu z moczem i zmniejszenia stężenia potasu w surowicy

¹⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania produktu trójskładnikowego

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania produktu zawierającego amlodypinę, walsartan i hydrochlorotiazyd zostały ocenione w podwójnie zaślepionym badaniu kontrolowanym substancją czynną u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. W badaniu wzięło udział 2271 pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim nadciśnieniem tętniczym (średnie wyjściowe ciśnienie skurczowe/rozkurczowe wynosiło 170/107 mmHg).¹⁶

Pacjentom podawano produkt zawierający amlodypinę + walsartan + hydrochlorotiazyd w dawce 10 mg + 320 mg + 25 mg lub jedną z trzech kombinacji dwuskładnikowych: walsartan + hydrochlorotiazyd (320 mg + 25 mg), amlodypina + walsartan (10 mg + 320 mg) lub hydrochlorotiazyd + amlodypina (25 mg + 10 mg). W początkowej fazie badania pacjentom przepisywano mniejsze dawki, które następnie stopniowo zwiększano, aby w 2. tygodniu uzyskać dawki docelowe.¹⁷

Wyniki badania klinicznego terapii trójskładnikowej

W 8. tygodniu badania średnie zmniejszenie skurczowego/rozkurczowego ciśnienia krwi wyniosło:

Terapia trójskładnikowa okazała się statystycznie bardziej skuteczna niż każda z trzech terapii dwuskładnikowych w obniżaniu zarówno skurczowego, jak i rozkurczowego ciśnienia krwi. Obniżenie skurczowego/rozkurczowego ciśnienia krwi pod wpływem produktu trójskładnikowego było o 7,6/5,0 mmHg większe niż po zastosowaniu walsartanu z hydrochlorotiazydem, o 6,2/3,3 mmHg większe w porównaniu z leczeniem amlodypiną z walsartanem oraz o 8,2/5,3 mmHg większe niż po zastosowaniu amlodypiny z hydrochlorotiazydem.¹⁸

Pełne działanie przeciwnadciśnieniowe uzyskiwano po 2 tygodniach leczenia maksymalnymi dawkami produktu trójskładnikowego. U statystycznie większego odsetka pacjentów uzyskano zadowalającą kontrolę ciśnienia krwi (<140/90 mmHg) w grupie leczonej preparatem trójskładnikowym (71%) w porównaniu z każdą z trzech terapii dwuskładnikowych (45-54%) (p<0,0001).<sup data-drug="Amlodypina + Walsartan + Hydrochlorotiazyd Macleods" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Pełne działanie przeciwnadciśnieniowe uzyskiwano po 2 tygodniach leczenia maksymalnymi dawkami zawierającego amlodypinę + walsartan + hydrochlorotiazyd. U statystycznie większego odsetka pacjentów uzyskano kontrolę ciśnienia krwi (<140/90 mmHg) w grupie leczonej produktem zawierającym amlodypinę + walsartan + hydrochlorotiazyd (71%) w porównaniu z każdą z trzech dwuskładnikowych terapii skojarzonych (45-54%) (p19

W podgrupie 283 pacjentów poddanych całodobowemu ambulatoryjnemu pomiarowi ciśnienia krwi, zaobserwowano klinicznie i statystycznie większe obniżenie ciśnienia skurczowego i rozkurczowego w ciągu 24 godzin w przypadku terapii trójskładnikowej w porównaniu z leczeniem skojarzonym walsartanem z hydrochlorotiazydem, walsartanem z amlodypiną oraz hydrochlorotiazydem z amlodypiną.²⁰

Ryzyko nieczerniakowego nowotworu złośliwego skóry (NMSC)

Na podstawie dostępnych danych z badań epidemiologicznych stwierdzono związek między łączną dawką hydrochlorotiazydu a występowaniem nieczerniakowych nowotworów złośliwych skóry (NMSC). Badania wykazały wyraźną zależność między dawką skumulowaną a efektem kancerogennym zarówno w przypadku raka podstawnokomórkowego (BCC), jak i raka kolczystokomórkowego (SCC).²¹

W jednym z badań uczestniczyło 71 533 osób z rakiem podstawnokomórkowym (BCC) i 8 629 osób z rakiem kolczystokomórkowym (SCC), porównywanych z grupami kontrolnymi liczącymi odpowiednio 1 430 833 i 172 462 osoby. Duże narażenie na hydrochlorotiazyd (łączna dawka ≥50 000 mg) wiązało się ze skorygowanym ilorazem szans (OR) wynoszącym:

• Dla BCC: 1,29 (95% CI: 1,23-1,35)
• Dla SCC: 3,98 (95% CI: 3,68-4,31)

²²

W innym badaniu wykazano możliwy związek między stopniem narażenia na hydrochlorotiazyd a występowaniem nowotworów złośliwych wargi (SCC). W badaniu porównano 633 przypadki nowotworów złośliwych wargi z grupą kontrolną liczącą 63 067 osób. Zaobserwowano zależność między łączną dawką a odpowiedzią, ze skorygowanym OR wynoszącym 2,1 (95% CI: 1,7-2,6), który wzrastał do 3,9 (95% CI: 3,0-4,9) przy dużym narażeniu (~25 000 mg) i aż do 7,7 (95% CI: 5,7-10,5) dla największych łącznych dawek (~100 000 mg).²³

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Przeprowadzono dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne: ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes), które oceniały jednoczesne stosowanie inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II (ARB).²⁴

Badanie ONTARGET obejmowało pacjentów z:

• Chorobami układu sercowo-naczyniowego
• Chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie
• Cukrzycą typu 2 z udokumentowanymi uszkodzeniami narządów docelowych

Badanie VA NEPHRON-D koncentrowało się na pacjentach z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową.²⁵

Wyniki tych badań wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i/lub sercowo-naczyniowe przy jednoczesnym zwiększonym ryzyku wystąpienia hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa właściwości farmakodynamicznych, wyniki te mają również znaczenie w przypadku innych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.²⁶

Z tego powodu u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.²⁷

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) miało na celu ocenę korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych.²⁸

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przedstawiania wyników badań produktu zawierającego amlodypinę, walsartan i hydrochlorotiazyd we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu samoistnego nadciśnienia tętniczego.²⁹