Właściwości farmakokinetyczne produktu Amlodypina + Walsartan + Hydrochlorotiazyd

Produkt leczniczy Amlodypina + Walsartan + Hydrochlorotiazyd Macleods charakteryzuje się określonymi właściwościami farmakokinetycznymi wynikającymi z połączenia trzech substancji czynnych: amlodypiny, walsartanu oraz hydrochlorotiazydu. Każda z tych substancji wykazuje farmakokinetykę liniową, co oznacza, że wzrost dawki powoduje proporcjonalny wzrost stężenia leku w osoczu.¹

Właściwości farmakokinetyczne połączenia trzech substancji

Po doustnym przyjęciu produktu Amlodypina + Walsartan + Hydrochlorotiazyd Macleods przez osoby dorosłe, maksymalne stężenia poszczególnych substancji czynnych w osoczu (Cmax) osiągane są w różnym czasie: amlodypina – po 6-8 godzinach, walsartan – po 3 godzinach, a hydrochlorotiazyd – po 2 godzinach. Ważnym aspektem klinicznym jest fakt, że zarówno szybkość wchłaniania, jak i intensywność wchłaniania (biodostępność) każdej z trzech substancji czynnych są takie same jak w przypadku ich podawania w postaci pojedynczych preparatów. Oznacza to, że nie występują istotne interakcje farmakokinetyczne między składnikami podczas jednoczesnego podawania w jednej tabletce.²

Farmakokinetyka poszczególnych składników

Amlodypina – farmakokinetyka

Wchłanianie: Po doustnym podaniu amlodypiny w dawkach terapeutycznych, maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest w okresie 6-12 godzin. Całkowita biodostępność mieści się w przedziale 64-80%. Istotne klinicznie jest, że przyjmowanie pokarmu nie wpływa na biodostępność amlodypiny, co pozwala na elastyczne dawkowanie w kontekście posiłków.³

Dystrybucja: Amlodypina charakteryzuje się objętością dystrybucji wynoszącą około 21 l/kg, co świadczy o rozległym rozprowadzaniu leku w organizmie. Badania in vitro wykazały, że około 97,5% amlodypiny krążącej w krwiobiegu wiąże się z białkami osocza, co może mieć znaczenie przy jednoczesnym stosowaniu innych leków silnie wiążących się z białkami.⁴

Metabolizm: Amlodypina podlega intensywnemu metabolizmowi wątrobowemu – około 90% dawki jest przekształcane w nieaktywne metabolity, co należy uwzględnić u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.⁵

Eliminacja: Eliminacja amlodypiny z osocza przebiega dwufazowo, z okresem półtrwania w fazie eliminacji (t1/2) wynoszącym od 30 do 50 godzin, co umożliwia dawkowanie raz na dobę. Stan stacjonarny osiągany jest po 7-8 dniach regularnego przyjmowania leku. Z moczem wydalane jest 10% niezmienionej amlodypiny oraz 60% jej metabolitów.⁶

Walsartan – farmakokinetyka

Wchłanianie: Po podaniu doustnym walsartanu, maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest po 2-4 godzinach. Średnia bezwzględna biodostępność wynosi 23%. Spożywanie pokarmu zmniejsza całkowity wpływ walsartanu na organizm (mierzony jako pole pod krzywą stężenia w funkcji czasu, AUC) o około 40%, a maksymalne stężenie w osoczu o około 50%. Jednakże od około 8 godzin po podaniu stężenie walsartanu w osoczu jest zbliżone zarówno u pacjentów przyjmujących lek po posiłku, jak i na czczo. Zmniejszenie AUC nie powoduje klinicznie istotnego osłabienia działania terapeutycznego, dlatego walsartan może być przyjmowany niezależnie od posiłków.⁷

Dystrybucja: Objętość dystrybucji walsartanu w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym wynosi około 17 litrów, co wskazuje, że walsartan nie przenika w znacznym stopniu do tkanek. Walsartan charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza (94-97%), głównie z albuminami.⁸

Metabolizm: Walsartan nie podlega intensywnemu metabolizmowi – tylko około 20% dawki jest wydalane w postaci metabolitów. W osoczu zidentyfikowano hydroksymetabolit w małych stężeniach (mniej niż 10% AUC walsartanu), który jest nieaktywny farmakologicznie.⁹

Eliminacja: Walsartan charakteryzuje się wielowykładniczą kinetyką rozpadu z różnymi okresami półtrwania (t½α <1 h i t½ß około 9 h). Większość walsartanu (około 83% dawki) jest wydalana z kałem, a mniejsza część (około 13% dawki) z moczem, głównie w postaci niezmienionej. Po podaniu dożylnym, klirens osoczowy walsartanu wynosi około 2 l/h, natomiast klirens nerkowy – 0,62 l/h (stanowiąc około 30% klirensu całkowitego). Okres półtrwania walsartanu wynosi 6 godzin.¹⁰

Hydrochlorotiazyd – farmakokinetyka

Wchłanianie: Po doustnym podaniu hydrochlorotiazyd wchłania się szybko, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (tmax) po około 2 godzinach. Zwiększenie średniego pola powierzchni pod krzywą stężenia w funkcji czasu (AUC) jest liniowe i proporcjonalne do dawki w zakresie dawek terapeutycznych. Wpływ pokarmu na wchłanianie hydrochlorotiazydu, jeśli istnieje, ma minimalne znaczenie kliniczne. Bezwzględna biodostępność hydrochlorotiazydu po podaniu doustnym wynosi 70%.¹¹

Dystrybucja: Pozorna objętość dystrybucji hydrochlorotiazydu wynosi 4–8 l/kg. Hydrochlorotiazyd znajdujący się w układzie krążenia wiąże się z białkami osocza w umiarkowanym stopniu (40–70%), głównie z albuminami. Charakterystyczną cechą jest kumulacja hydrochlorotiazydu w erytrocytach w ilości stanowiącej około 3-krotność stężenia w osoczu.¹²

Metabolizm: Hydrochlorotiazyd jest wydalany głównie w postaci niezmienionej, co oznacza, że nie podlega istotnym przekształceniom metabolicznym w organizmie.¹³

Eliminacja: Hydrochlorotiazyd jest usuwany z osocza ze średnim okresem półtrwania wynoszącym od 6 do 15 godzin w końcowej fazie eliminacji. Wielokrotne podawanie hydrochlorotiazydu nie powoduje zmian jego właściwości farmakokinetycznych, a dawkowanie raz na dobę skutkuje minimalną kumulacją leku. Ponad 95% wchłoniętej dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej. Klirens nerkowy odbywa się poprzez dwa mechanizmy: bierną filtrację oraz czynne wydzielanie do kanalików nerkowych.¹⁴

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież

W przypadku populacji pediatrycznej (pacjenci poniżej 18 lat) brak jest danych farmakokinetycznych dla produktu Amlodypina + Walsartan + Hydrochlorotiazyd Macleods, co ogranicza możliwość jego stosowania w tej grupie wiekowej.¹⁵

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku (65 lat i powyżej) obserwuje się szereg zmian farmakokinetycznych w porównaniu z młodszymi pacjentami:

• Amlodypina: Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu jest podobny zarówno u młodych pacjentów, jak i u pacjentów w podeszłym wieku. Jednak u osób starszych klirens amlodypiny wykazuje tendencję do zmniejszania się, co prowadzi do zwiększenia pola pod krzywą stężenia w funkcji czasu (AUC) oraz wydłużenia okresu półtrwania w fazie eliminacji.¹⁶
• Walsartan: Średnie ogólnoustrojowe AUC dla walsartanu jest o około 70% większe u pacjentów w podeszłym wieku w porównaniu z młodszymi pacjentami. Z tego powodu zaleca się zachowanie ostrożności podczas zwiększania dawki u osób starszych.¹⁷
• Hydrochlorotiazyd: Dostępne dane wskazują na zmniejszenie układowego klirensu hydrochlorotiazydu u pacjentów w podeszłym wieku, zarówno zdrowych, jak i chorujących na nadciśnienie, w porównaniu ze zdrowymi młodymi ochotnikami.¹⁸

Pomimo tych zmian farmakokinetycznych, wszystkie trzy składniki produktu Amlodypina + Walsartan + Hydrochlorotiazyd Macleods są równie dobrze tolerowane przez pacjentów młodych i osoby w podeszłym wieku, dlatego zaleca się stosowanie standardowego dawkowania u pacjentów starszych.¹⁹

Zaburzenia czynności nerek

Wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę poszczególnych składników produktu Amlodypina + Walsartan + Hydrochlorotiazyd Macleods przedstawia się następująco:

• Amlodypina: Zaburzenia czynności nerek nie wpływają w sposób istotny na farmakokinetykę amlodypiny.²⁰
• Walsartan: Nie stwierdzono korelacji pomiędzy czynnością nerek a całkowitym wpływem walsartanu na organizm, co jest zgodne z charakterystyką leku, którego klirens nerkowy stanowi jedynie 30% całkowitego klirensu osoczowego.²¹
• Hydrochlorotiazyd: W przypadku zaburzeń czynności nerek obserwuje się istotne zmiany farmakokinetyki hydrochlorotiazydu. U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek, obserwowano 3-krotne zwiększenie wartości AUC hydrochlorotiazydu. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, wartość AUC była aż 8-krotnie wyższa.²²

Pacjenci z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek mogą przyjmować produkt Amlodypina + Walsartan + Hydrochlorotiazyd Macleods w standardowej dawce początkowej. Natomiast stosowanie tego produktu jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, anurią lub poddawanych dializie.²³

Zaburzenia czynności wątroby

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę poszczególnych składników produktu przedstawia się następująco:

• Amlodypina: U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby klirens amlodypiny jest zmniejszony, co prowadzi do zwiększenia AUC o około 40-60%. Dostępne dane kliniczne dotyczące stosowania amlodypiny w tej grupie pacjentów są ograniczone.²⁴
• Walsartan: U pacjentów z łagodną do umiarkowanej przewlekłą chorobą wątroby całkowity wpływ walsartanu na organizm (mierzony wartością AUC) jest przeciętnie dwukrotnie większy niż u zdrowych ochotników dobranych pod względem wieku, płci i masy ciała.²⁵

Ze względu na obecność walsartanu w składzie, stosowanie produktu Amlodypina + Walsartan + Hydrochlorotiazyd Macleods jest przeciwwskazane u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.²⁶