Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Alneta

W ramach badań przedklinicznych, amlodypina – substancja czynna zawarta w preparacie Alneta – została poddana kompleksowej ocenie bezpieczeństwa w obszarach toksycznego wpływu na płodność, zaburzeń płodności, potencjału rakotwórczego oraz mutagennego. Dane te dostarczają istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa leku przed wprowadzeniem go do badań klinicznych u ludzi.¹

Toksyczny wpływ na płodność i rozród

Badania na modelach zwierzęcych wykazały specyficzny wpływ amlodypiny na procesy rozrodcze. U szczurów i myszy zaobserwowano opóźnienie daty porodu, znaczące wydłużenie czasu trwania porodu oraz zmniejszoną przeżywalność potomstwa. Efekty te obserwowano po zastosowaniu dawek amlodypiny około 50-krotnie przekraczających maksymalną zalecaną dawkę terapeutyczną dla ludzi, w przeliczeniu na mg/kg masy ciała.²

Wpływ na parametry płodności

W przypadku oceny wpływu amlodypiny na płodność, przeprowadzono dwa kluczowe badania na modelu szczurzym:

• W pierwszym badaniu amlodypina podawana w dawkach do 10 mg/kg/dobę (co odpowiada ośmiokrotnie większej dawce od maksymalnej zalecanej dawki 10 mg dla ludzi, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała) nie wykazała negatywnego wpływu na płodność szczurów. Badanie obejmowało podawanie leku samcom przez 64 dni oraz samicom przez 14 dni przed parowaniem.³
• W drugim badaniu, samcom szczurów podawano amlodypinę w postaci bezylanu w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg) przez okres 30 dni. W tym przypadku zaobserwowano wyraźne zmiany w parametrach związanych z płodnością, takie jak:
  • zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego w osoczu
  • obniżenie poziomu testosteronu w osoczu
  • zmniejszenie gęstości nasienia
  • redukcja liczby dojrzałych spermatyd
  • zmniejszenie liczby komórek Sertoliego

  ⁴

Potencjał rakotwórczy

Ocenę potencjału rakotwórczego amlodypiny przeprowadzono w długoterminowych badaniach trwających dwa lata na modelach szczurzych i mysich. Zwierzęta otrzymywały amlodypinę w karmie w dawkach dobowych wynoszących 0,5, 1,25 oraz 2,5 mg/kg/dobę. Na podstawie uzyskanych wyników nie stwierdzono cech działania rakotwórczego substancji czynnej.⁵

Najwyższa badana dawka (2,5 mg/kg/dobę) była:

• w przypadku myszy – zbliżona do maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (10 mg), w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała
• w przypadku szczurów – dwukrotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (10 mg), w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała

Warto zaznaczyć, że najwyższa dawka zastosowana w badaniu była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, jednak nie dla szczurów.⁶

Potencjał mutagenny

Przeprowadzone badania mutagenności nie wykazały działań związanych z podawanym lekiem zarówno na poziomie genów, jak i chromosomów. Stanowi to istotny element oceny bezpieczeństwa leku, wskazujący na brak potencjału do wywoływania mutacji genetycznych.⁷

* Przeliczenia dawek dokonano na podstawie referencyjnej masy ciała pacjenta wynoszącej 50 kg⁸