Właściwości farmakodynamiczne
Actigra 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne syldenafilu

Syldenafil, substancja czynna preparatu Actigra, należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako leki urologiczne, stosowane w leczeniu zaburzeń erekcji (kod ATC: G04BE03). Właściwości farmakodynamiczne syldenafilu obejmują szereg mechanizmów biochemicznych i fizjologicznych, które umożliwiają przywrócenie prawidłowej funkcji erekcyjnej.¹

Mechanizm działania na poziomie molekularnym

Podstawowym mechanizmem działania syldenafilu jest selektywne hamowanie enzymu fosfodiesterazy typu 5 (PDE5), odpowiedzialnego za degradację cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP) w ciałach jamistych prącia. W warunkach fizjologicznych, podczas pobudzenia seksualnego dochodzi do uwalniania tlenku azotu (NO) w ciałach jamistych. Tlenek azotu aktywuje enzym cyklazę guanylową, co prowadzi do zwiększenia stężenia cGMP. Podwyższony poziom cGMP powoduje rozkurcz mięśni gładkich ciał jamistych, zwiększając napływ krwi do prącia i umożliwiając erekcję.²

Syldenafil, hamując aktywność PDE5, zapobiega rozkładowi cGMP, co zwiększa jego stężenie w ciałach jamistych. W konsekwencji wzmacnia on działanie endogennego tlenku azotu wydzielanego podczas stymulacji seksualnej. Istotnym jest fakt, że lek działa wyłącznie obwodowo i nie wykazuje bezpośredniego działania zwiotczającego na izolowane ludzkie ciała jamiste. Dlatego dla uzyskania zamierzonego efektu terapeutycznego niezbędne jest pobudzenie seksualne.³

Selektywność wobec izoenzymów fosfodiesterazy

Badania in vitro wykazały wysoką selektywność syldenafilu wobec izoenzymu PDE5. Substancja ta wykazuje znacząco silniejsze działanie na PDE5 niż na inne znane izoenzymy fosfodiesterazy:⁴

• 10-krotnie silniejsze działanie na PDE5 niż na PDE6 (izoenzym uczestniczący w przekazywaniu bodźców świetlnych w siatkówce oka)⁵
• 80-krotnie silniejsze działanie na PDE5 niż na PDE1 przy stosowaniu maksymalnych zalecanych dawek⁶
• Ponad 700-krotnie większą selektywność w stosunku do PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 i 11⁷
• Ponad 4000-krotnie większą selektywność wobec PDE5 niż wobec PDE3 (izoenzymu swoistego dla cAMP, wpływającego na kurczliwość mięśnia sercowego)⁸

Ta wysoka selektywność ma istotne znaczenie kliniczne, gdyż minimalizuje działania niepożądane związane z innymi izoenzymami fosfodiesterazy, jednocześnie zapewniając optymalny efekt terapeutyczny w zakresie zaburzeń erekcji.

Wpływ na parametry hemodynamiczne

Syldenafil powoduje niewielkie i przejściowe obniżenie ciśnienia tętniczego krwi, które w większości przypadków nie ma istotnego znaczenia klinicznego. Działanie wazodylatacyjne wynika prawdopodobnie ze wzrostu poziomu cGMP w mięśniówce naczyń krwionośnych. Badania wykazały następujące efekty hemodynamiczne:⁹

• Średnie maksymalne obniżenie skurczowego ciśnienia krwi (w pozycji leżącej) po doustnej dawce 100 mg wynosi 8,4 mmHg¹⁰
• Odpowiadająca temu zmiana ciśnienia rozkurczowego (w pozycji leżącej) wynosi 5,5 mmHg¹¹
• Jednorazowe dawki syldenafilu do 100 mg nie powodują u zdrowych ochotników klinicznie istotnych zmian w zapisie EKG¹²

Wpływ na pacjentów z chorobą niedokrwienną serca

W badaniu wpływu pojedynczej doustnej dawki syldenafilu (100 mg) na hemodynamikę u pacjentów z ciężką chorobą niedokrwienną serca (CAD) z ponad 70% zwężeniem co najmniej jednej tętnicy wieńcowej, zaobserwowano:^{70% zwężenia, co najmniej jednej tętnicy wieńcowej)”>13}

• Obniżenie średniego ciśnienia skurczowego i rozkurczowego w spoczynku odpowiednio o 7% i 6% w porównaniu do wartości wyjściowych¹⁴
• Obniżenie średniego ciśnienia skurczowego w tętnicy płucnej o 9%¹⁵
• Brak wpływu na pojemność minutową serca oraz brak pogorszenia przepływu krwi przez zwężone tętnice wieńcowe¹⁶

Dodatkowo, w podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu wysiłkowym, które objęło 144 pacjentów z zaburzeniami erekcji i stabilną dławicą piersiową, regularnie przyjmujących leki przeciwdławicowe (z wyjątkiem azotanów), nie wykazano istotnych klinicznie różnic w czasie wystąpienia objawów dławicy piersiowej między grupą otrzymującą syldenafil a grupą placebo.¹⁷

Wpływ na funkcje wzrokowe

Badania dotyczące wpływu syldenafilu na funkcje wzrokowe wykazały:¹⁸

• U niektórych osób, godzinę po zastosowaniu dawki 100 mg, za pomocą testu rozróżniania barw Farnsworth-Munsell’a 100, stwierdzono niewielkie, przejściowe utrudnienie rozróżniania kolorów (niebieskiego/zielonego)
• Efekt ten ustępował po 2 godzinach od przyjęcia leku
• Postulowany mechanizm tego działania wiąże się z hamowaniem aktywności izoenzymu PDE6, uczestniczącego w kaskadzie przewodzenia bodźca świetlnego w siatkówce¹⁹
• Syldenafil nie wpływa na ostrość ani kontrastowość widzenia²⁰

W badaniu kontrolowanym placebo prowadzonym u pacjentów z udokumentowanymi wczesnymi, związanymi z wiekiem zmianami zwyrodnieniowymi plamki, syldenafil w pojedynczej dawce 100 mg nie wpływał istotnie na przeprowadzone testy okulistyczne obejmujące: ostrość widzenia, siatkę Amslera, test rozróżniania kolorów symulujący światła uliczne, perymetr Humphreya oraz wrażliwość na światło.²¹

Wpływ na ruchliwość i morfologię plemników

Po podaniu jednorazowej dawki 100 mg syldenafilu u zdrowych ochotników nie stwierdzono zmian w ruchliwości i morfologii plemników, co wskazuje na brak negatywnego wpływu leku na parametry nasienia.²²

Badania kliniczne skuteczności i bezpieczeństwa

Ocena czasowego zakresu działania

Aby ocenić przedział czasowy, w jakim syldenafil wywołuje erekcję w odpowiedzi na pobudzenie seksualne, przeprowadzono dwa badania kliniczne z wykorzystaniem pletyzmografii penisa (RigiScan):²³

• W pierwszym badaniu u pacjentów otrzymujących syldenafil na czczo mediana czasu osiągnięcia erekcji o sztywności 60% (wystarczającej do odbycia stosunku płciowego) wynosiła 25 minut (zakres od 12 do 37 minut)²⁴
• W drugim badaniu wykazano, że syldenafil nawet po 4-5 godzinach po podaniu nadal mógł wywoływać erekcję w odpowiedzi na pobudzenie seksualne²⁵

Wyniki badań klinicznych w różnych grupach pacjentów

W badaniach klinicznych syldenafil zastosowano u ponad 8000 pacjentów w wieku od 19 do 87 lat. Badane populacje obejmowały następujące grupy pacjentów:²⁶

• Pacjenci w podeszłym wieku (19,9%)
• Pacjenci z nadciśnieniem tętniczym (30,9%)
• Pacjenci z cukrzycą (20,3%)
• Pacjenci z chorobą niedokrwienną serca (5,8%)
• Pacjenci z hiperlipidemią (19,8%)
• Pacjenci po urazach rdzenia kręgowego (0,6%)
• Pacjenci z depresją (5,2%)
• Pacjenci po przebytej przezcewkowej resekcji gruczołu krokowego (3,7%)
• Pacjenci po radykalnej prostatektomii (3,3%)

Z badań klinicznych były wykluczone lub nie były wystarczająco reprezentowane następujące grupy: pacjenci po zabiegach chirurgicznych w obrębie miednicy, po radioterapii, z ciężką niewydolnością nerek lub wątroby oraz pacjenci z niektórymi chorobami układu sercowo-naczyniowego.²⁷

Skuteczność w zależności od dawki

W badaniach, w których zastosowano stałą dawkę syldenafilu, poprawę erekcji stwierdzono u:²⁸

• 62% pacjentów przy dawce 25 mg
• 74% pacjentów przy dawce 50 mg
• 82% pacjentów przy dawce 100 mg

Dla porównania, w grupie placebo poprawę erekcji odnotowano jedynie u 25% pacjentów.

W kontrolowanych badaniach klinicznych częstość przerwania terapii syldenafilem była mała i podobna do obserwowanej w grupie placebo, co świadczy o dobrej tolerancji leku.²⁹

Skuteczność w poszczególnych grupach pacjentów

Biorąc pod uwagę wyniki wszystkich badań klinicznych, odsetek pacjentów zgłaszających poprawę po zastosowaniu syldenafilu różnił się w zależności od grupy pacjentów:³⁰

W badaniach długookresowych bezpieczeństwo i skuteczność syldenafilu utrzymywały się na niezmienionym poziomie, co potwierdza trwałość efektu terapeutycznego.³¹

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktów leczniczych zawierających syldenafil we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zaburzeń erekcji. Nie przewiduje się zatem stosowania preparatu Actigra w populacji pediatrycznej.³²