Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Syldenafil, substancja czynna produktu leczniczego Actigra, ulega metabolizmowi głównie poprzez układ enzymatyczny cytochromu P450, przede wszystkim jego izoenzym 3A4 i w mniejszym stopniu 2C9. Powoduje to, że leki wpływające na aktywność tych izoenzymów mogą istotnie zmieniać stężenie syldenafilu w organizmie, zwiększając ryzyko działań niepożądanych lub zmniejszając skuteczność terapeutyczną.¹

Wpływ innych leków na syldenafil

Inhibitory CYP3A4 mogą znacząco zwiększać stężenie syldenafilu w organizmie, co potwierdziły badania farmakokinetyczne. Analiza populacyjna danych z badań klinicznych wykazała zmniejszenie klirensu syldenafilu podczas jednoczesnego stosowania z inhibitorami izoenzymu CYP3A4. W takich przypadkach należy rozważyć zastosowanie zmniejszonej dawki początkowej leku – 25 mg.²

Szczególnie silne interakcje występują z lekami przeciwwirusowymi stosowanymi w leczeniu HIV. Rytonawir, inhibitor proteazy HIV będący bardzo silnym inhibitorem P450, w stanie równowagi (500 mg 2 razy na dobę) zastosowany jednocześnie z syldenafilem (pojedyncza dawka 100 mg) powodował zwiększenie stężenia maksymalnego (Cmax) syldenafilu o 300% (4-krotny wzrost) oraz AUC o 1000% (11-krotne zwiększenie). Po upływie 24 godzin stężenie syldenafilu wciąż wynosiło około 200 ng/ml, w porównaniu z typowym stężeniem 5 ng/ml po podaniu samego syldenafilu. Ze względu na tak silny wpływ, nie zaleca się jednoczesnego stosowania syldenafilu i rytonawiru. Jeśli takie połączenie jest konieczne, maksymalna dawka syldenafilu nie powinna przekraczać 25 mg w ciągu 48 godzin.³

Sakwinawir, inny inhibitor proteazy HIV, będący inhibitorem CYP3A4, stosowany w stanie równowagi (1200 mg 3 razy na dobę) z syldenafilem (pojedyncza dawka 100 mg), powodował zwiększenie Cmax syldenafilu o 140% i wzrost AUC o 210%. Syldenafil nie wpływał na parametry farmakokinetyczne sakwinawiru.⁴

Należy spodziewać się, że silne inhibitory CYP3A4, takie jak ketokonazol i itrakonazol, mogą wywierać jeszcze silniejszy wpływ na farmakokinetykę syldenafilu.⁵

Umiarkowane inhibitory CYP3A4 również istotnie oddziałują na farmakokinetykę syldenafilu:

• Erytromycyna (500 mg 2 razy na dobę przez 5 dni) powodowała zwiększenie AUC syldenafilu o 182%.⁶
• Cymetydyna (800 mg) stosowana jednocześnie z syldenafilem (50 mg) powodowała zwiększenie stężenia syldenafilu w surowicy o 56%.⁷
• Azytromycyna (500 mg dziennie przez 3 dni) nie wykazała wpływu na AUC, Cmax, tmax, stałą eliminacji i okres półtrwania syldenafilu oraz jego głównego metabolitu.⁸

Sok grejpfrutowy, będący słabym inhibitorem CYP3A4 w ścianie jelit, może powodować niewielkie zwiększenie stężenia syldenafilu w surowicy.⁹

Induktory CYP3A4 mogą znacząco zmniejszać stężenie syldenafilu we krwi:

• Bozentan (induktor CYP3A4, CYP2C9 oraz prawdopodobnie CYP2C19) w stanie stacjonarnym (125 mg dwa razy na dobę) stosowany z syldenafilem w stanie stacjonarnym (80 mg trzy razy na dobę) powodował zmniejszenie AUC syldenafilu o 62,6% i Cmax o 55,4%.¹⁰
• Silne induktory CYP3A4, takie jak ryfampicyna, mogą powodować znaczne zmniejszenie stężenia syldenafilu w osoczu.¹¹

Inne leki:
Jednorazowe dawki leków zobojętniających kwas solny (wodorotlenek magnezu, wodorotlenek glinu) nie wpływały na dostępność biologiczną syldenafilu.¹²

Nikorandyl, będący połączeniem aktywatora kanału potasowego i azotanu, może powodować poważne interakcje z syldenafilem ze względu na zawartość azotanu.¹³

Wpływ syldenafilu na inne leki

Syldenafil jest słabym inhibitorem izoenzymów cytochromu P450: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4 (IC50 > 150 μM). Biorąc pod uwagę, że największe stężenia syldenafilu w surowicy po zastosowaniu zalecanych dawek wynoszą około 1 μM, jest mało prawdopodobne, by lek wpływał znacząco na klirens substratów tych izoenzymów.¹⁵

Nie stwierdzono istotnych interakcji podczas jednoczesnego stosowania syldenafilu z następującymi lekami:

• Tolbutamid i warfaryna (metabolizowane przez CYP2C9) – brak istotnych interakcji przy jednoczesnym stosowaniu z syldenafilem (50 mg).²⁰
• Kwas acetylosalicylowy (150 mg) – syldenafil (50 mg) nie nasilał wydłużenia czasu krwawienia.²¹
• Leki przeciwnadciśnieniowe (diuretyki, beta-adrenolityki, inhibitory konwertazy angiotensyny, antagoniści angiotensyny II, leki rozszerzające naczynia, leki blokujące neurony adrenergiczne, antagoniści kanału wapniowego, leki blokujące receptory α-adrenergiczne) – analiza danych nie wykazała różnic w profilu działań niepożądanych między pacjentami stosującymi syldenafil i placebo przy jednoczesnym przyjmowaniu tych leków.²²

Interakcje z alkoholem

Syldenafil (50 mg) nie nasilał obniżającego ciśnienie krwi działania alkoholu u zdrowych ochotników, u których przeciętne największe stężenie alkoholu we krwi wynosiło 80 mg/dl (co odpowiada około 0,8‰). Należy jednak zaznaczyć, że połączenie alkoholu i syldenafilu może teoretycznie zwiększać ryzyko objawowego niedociśnienia ze względu na działanie rozszerzające naczynia krwionośne obu substancji.²³

Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, ponieważ skojarzenie alkoholu z syldenafilem może nasilać działanie hipotensyjne. Pacjenci ze zmniejszoną objętością wewnątrznaczyniową lub przyjmujący jednocześnie inne leki obniżające ciśnienie tętnicze powinni unikać spożywania alkoholu podczas terapii syldenafilem ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia objawowego niedociśnienia.

Ponadto, nadmierne spożycie alkoholu samo w sobie może negatywnie wpływać na sprawność seksualną, co może zmniejszać skuteczność terapii syldenafilem. Zaleca się informowanie pacjentów o potencjalnym ryzyku związanym z jednoczesnym stosowaniem alkoholu i syldenafilu.

Tabela interakcji lekowych syldenafilu