Mechanizm działania i skutki farmakodynamiczne produktu ACTAIR

ACTAIR, zawierający standaryzowane wyciągi alergenów roztoczy kurzu domowego (Dermatophagoides pteronyssinus i Dermatophagoides farinae w równych częściach), należy do grupy farmakoterapeutycznej wyciągów alergenów roztoczy kurzu domowego (kod ATC: V01AA03). Produkt jest stosowany w immunoterapii alergenowej, której podstawowym celem jest wielokrotne podawanie alergenów osobom uczulonym, aby wywołać trwałą modyfikację odpowiedzi immunologicznej na alergen podczas późniejszego narażenia na kontakt z alergenem naturalnym.¹

Dokładny mechanizm działania immunoterapii alergenowej nie został w pełni poznany, jednak badania wykazały, że proces ten wywiera znaczący wpływ na układ immunologiczny. Odpowiedź immunologiczna na immunoterapię alergenową charakteryzuje się indukcją specyficznej dla alergenu immunoglobuliny IgG4, która konkuruje z IgE o wiązanie z alergenami, co w konsekwencji zmniejsza aktywację komórek odpornościowych.²

Badania wykazały, że leczenie produktem ACTAIR wywołuje ogólnoustrojową odpowiedź przeciwciał na alergeny roztoczy kurzu domowego. Charakterystyczny jest wczesny i przejściowy wzrost poziomu swoistych przeciwciał IgE, po którym następuje stopniowy spadek oraz wzrost poziomu swoistych przeciwciał IgG4.³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania ACTAIR

Działanie produktu ACTAIR jest ukierunkowane na choroby alergiczne dróg oddechowych wywoływane przez roztocza kurzu domowego. Ochrona zapewniana przez ten produkt prowadzi do zauważalnej poprawy kontroli choroby oraz jakości życia pacjentów poprzez zmniejszenie nasilenia objawów i ograniczenie zapotrzebowania na leki objawowe, takie jak doustne leki przeciwhistaminowe czy kortykosteroidy donosowe.⁴

Należy zaznaczyć, że ze względu na brak dostępnych danych dotyczących leczenia dłuższego niż 12 miesięcy, nie określono dokładnie długoterminowej skuteczności i efektu modyfikującego przebieg choroby.⁵

Główne badania kliniczne potwierdzające skuteczność

Skuteczność kliniczna produktu ACTAIR została potwierdzona w dwóch randomizowanych, podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo badaniach przeprowadzonych w normalnych warunkach klinicznych. Łącznie w tych badaniach wzięło udział 2116 pacjentów z alergicznym nieżytem nosa wywoływanym przez roztocza kurzu domowego.⁶

Badanie SL75.14

W międzynarodowym badaniu III fazy, kontrolowanym placebo i randomizowanym, uczestniczyła młodzież (w wieku ≥ 12 lat) i osoby dorosłe z rozpoznanym alergicznym nieżytem nosa od umiarkowanego do ciężkiego wywołanym przez roztocza kurzu domowego. Badanie trwało około 12 miesięcy, a pacjenci otrzymywali placebo lub tabletki podjęzykowe zawierające wyciąg alergenów roztoczy kurzu domowego 300 IR.⁷

Zrandomizowano łącznie 1607 uczestników. Około 38% pacjentów miało jednocześnie łagodną, kontrolowaną astmę w momencie włączenia, a 46% było uczulonych na więcej niż jeden alergen. Pierwszorzędowym punktem końcowym była średnia całkowita łączna ocena punktowa w ciągu 4 tygodni na koniec okresu leczenia.⁸

Objaśnienia do tabeli:⁹

• *Różnica względna: Różnica bezwzględna / placebo
• **Wartość p ANCOVA na wartościach bezwzględnych dla wszystkich wyników, test sumy rang Wilcoxona dla PSCD2-0 i test zgodności chi-kwadrat dla globalnej oceny skuteczności leczenia
• Całkowita łączna ocena punktowa jest sumą wyników objawów (sumy kichania, wysięku z nosa, świądu nosa i niedrożności nosa) oraz wyników dla leku doraźnego.
• Łączna ocena punktowa dla objawów i leku to równe zbilansowanie oceny punktowej objawów i leku doraźnego.
• Ocena punktowa objawów nieżytu nosa to suma czterech ocen punktowych dla objawów nieżytu nosa.
• Ocena punktowa objawów zapalenia błony śluzowej nosa i spojówek nosa to suma sześciu ocen punktowych wyników dla objawów zapalenia błony śluzowej nosa i spojówek.
• Wskaźnik Proportion of Symptom Controlled Days2-0: Odsetek dni z wynikiem punktowym objawów nie wyższym niż 2 i bez leku doraźnego.
• Kwestionariusz dotyczący jakości życia zależnego od zapalenia błony śluzowej nosa i spojówek (Rhinoconjunctivitis Quality of Life Questionnaire) obejmujący 7 pozycji został oceniony pod koniec okresu leczenia.
• Globalna ocena skuteczności leczenia przez pacjenta została dokonana na koniec okresu leczenia w oparciu o 15-punktową skalę Likerta.

Różnica bezwzględna -0,26 w zdefiniowanym drugorzędowym punkcie końcowym ACSMS (Średnia łączna ocena punktowa objawów i leczenia) (0-6) (zrównoważona ocena opublikowana przez European Society EAACI (Europejska Akademia Alergologii Immunologii klinicznej) pokazuje działanie tabletek zawierających wyciąg alergenów roztoczy kurzu domowego w porównaniu z placebo dla jednej klasy ciężkości jednego objawu przez cały rok w grupie modyfikowanej analizy pełnych danych.¹⁰

W analizie post-hoc z zastosowaniem oceny zrównoważonej ATCRS (Średnia ocena punktowa objawów nieżytu nosa) (0-24) uzyskano bardzo podobne wyniki, z metodą najmniejszych kwadratów: -1,07 [-1,35; -0,79] w grupie modyfikowanej analizy pełnych danych.¹¹

Badanie VO57.07

W ramach badania II/III fazy przeprowadzonego metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanego placebo, dorośli ze zdiagnozowanym alergicznym nieżytem nosa wywołanym przez roztocza kurzu domowego byli randomizowani do grup otrzymujących tabletki podjęzykowe z wyciągiem alergenów roztoczy kurzu domowego 500 IR, tabletki 300 IR lub placebo raz dziennie przez 1 rok, a następnie byli poddawani obserwacji przez kolejny rok.¹²

Zrandomizowano 509 uczestników, a 427 kontynuowało udział przez rok bez immunoterapii. Około 30% pacjentów miało jednocześnie astmę łagodną kontrolowaną w momencie włączenia, a 52% było uczulonych na więcej niż jeden alergen. Pierwszorzędowym punktem końcowym była średnia skorygowana ocena punktowa objawów w ciągu ostatnich 3 miesięcy roku 1.¹³

Objaśnienia do tabeli:¹⁴

• *Różnica względna: Różnica bezwzględna / placebo
• **Wartość p ANCOVA na wartościach bezwzględnych dla wszystkich wyników, test sumy rang Wilcoxona dla PSCD2-0 i test Cochrana-Mantela-Haenszela globalnej oceny skuteczności leczenia
• Skorygowana ocena punktowa objawów koryguje ocenę punktową dla objawów (sumę dla kichania, wysięku z nosa, świądu nosa i niedrożności nosa) oraz wyników dla leku doraźnego (tj. leków przeciwhistaminowych i kortykosteroidów).
• Ocena punktowa objawów nieżytu nosa to suma czterech ocen punktowych dla objawów nieżytu nosa.
• Wskaźnik Proportion of Symptom Controlled Days2-0: Odsetek dni z wynikiem punktowym objawów nie wyższym niż 2 i bez leku doraźnego.
• Kwestionariusz dotyczący jakości życia zależnego od zapalenia błony śluzowej nosa i spojówek (Rhinoconjunctivitis Quality of Life Questionnaire) obejmujący 7 pozycji został oceniony pod koniec okresu leczenia.
• Globalna ocena skuteczności leczenia przez pacjenta została oceniona na koniec okresu leczenia w oparciu o 5-punktową skalę Likerta.

Co istotne, badanie wykazało, że u dorosłych efekt działania leku ACTAIR utrzymywał się przez jeden rok od zakończenia leczenia.¹⁵

Skuteczność u dzieci i młodzieży

W badaniach klinicznych oceniano również skuteczność produktu ACTAIR u dzieci i młodzieży. Badania SL75.14, 1207D1731 i 1501D1732 obejmowały odpowiednio 341, 181 i 156 nastolatków w wieku od 12 do 17 lat. Spośród nich 312 (300 IR: 155, Placebo: 157) nastolatków w badaniu SL75.14, 171 (500 IR: 55, 300 IR: 57, Placebo: 59) w badaniu 1207D1731 i 154 (300 IR: 75, Placebo: 79) w badaniu 1501D1732 było dostępnych do oceny skuteczności.¹⁶

Chociaż w tych badaniach nie wykazano jednoznacznej skuteczności w podgrupach wiekowych, efekt leczenia u nastolatków był konsekwentnie korzystny dla dawki 300 IR, podobnie jak zaobserwowano w całej populacji. Względna różnica w stosunku do placebo dla całkowitej łącznej oceny punktowej wynosiła -15,5% w badaniu SL75.14, a względna różnica w stosunku do placebo w skorygowanej ocenie punktowej objawów wynosiła -26,9% i -13,6% odpowiednio w badaniach 1207D1731 i 1501D1732.¹⁷

W pediatrycznym badaniu VO64.08 prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, 471 dzieci i nastolatków (5–17 lat) otrzymywało produkt leczniczy ACTAIR w dawce do 300 IR (n=241) lub placebo (n=230). Nie zaobserwowano istotnych efektów leczenia produktem ACTAIR w porównaniu z placebo. Pacjenci w obu grupach zgłaszali kilka objawów w trakcie i po zakończeniu leczenia, a badanie zostało wcześnie przerwane z powodu braku użyteczności, zgodnie z zaleceniami Rady Monitoringu Danych i Bezpieczeństwa.¹⁸

Europejska Agencja Leków odstąpiła od obowiązku przedkładania wyników badań z zastosowaniem produktu leczniczego ACTAIR u dzieci poniżej 5 roku życia w przypadku alergicznego nieżytu nosa wywoływanego przez roztocza kurzu domowego.¹⁹

Przeprowadzono badanie kliniczne VO64.08 u dzieci i młodzieży (5–12 lat) planowane w ramach programu rozwoju pediatrycznego. Europejska Agencja Leków potwierdziła zgodność z planem rozwoju pediatrycznego.²⁰