Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Aciprex

W ocenie przedklinicznego bezpieczeństwa stosowania escytalopramu warto zauważyć, że nie przeprowadzono pełnego zestawu konwencjonalnych badań nieklinicznych dla tej substancji. Wynika to z faktu, że przeprowadzone wcześniej badania toksykologiczno-kinetyczne i toksykologiczne na szczurach wykazały podobny profil bezpieczeństwa escytalopramu i cytalopramu. W związku z tym, informacje dotyczące cytalopramu można ekstrapolować na escytalopram.¹

Kardiotoksyczność w badaniach na szczurach

Porównawcze badania toksykologiczne przeprowadzone na szczurach wykazały, że zarówno escytalopram, jak i cytalopram mogą wywierać szkodliwy wpływ na serce. Działanie to obejmowało przypadki zastoinowej niewydolności serca po kilku tygodniach stosowania dawek wywołujących ogólne działanie toksyczne. Co istotne, toksyczne działanie kardiologiczne wydaje się być bardziej związane z maksymalnymi stężeniami w osoczu niż z ogólną ekspozycją mierzoną wartością AUC (pole pod krzywą stężenia w czasie).²

Analizując szczegółowo dane farmakokinetyczne, maksymalne stężenia escytalopramu w osoczu, które nie powodowały działań niepożądanych w badaniach na szczurach, były osiem razy większe niż stężenia osiągane podczas stosowania klinicznego u ludzi. Wartość AUC dla escytalopramu była tylko 3-4 razy większa niż ekspozycja podczas stosowania klinicznego. W przypadku cytalopramu, wartości AUC dla S-enancjomeru były 6-7 razy większe niż ekspozycja podczas stosowania klinicznego.³

Mechanizm kardiotoksyczności obserwowany w badaniach przedklinicznych prawdopodobnie wiąże się z silnym wpływem na aminy biogenne, co jest działaniem wtórnym do pierwotnego efektu farmakologicznego. Prowadzi to do zmian hemodynamicznych (zmniejszenie przepływu krwi w naczyniach wieńcowych) oraz niedokrwienia. Należy jednak podkreślić, że dokładny mechanizm działania kardiotoksycznego pozostaje niejasny. Co ważne, doświadczenia kliniczne ze stosowaniem cytalopramu oraz wyniki badań klinicznych z escytalopramem nie wykazują korelacji między tymi obserwacjami przedklinicznymi a działaniem obserwowanym podczas stosowania klinicznego u ludzi.⁴

Wpływ na metabolizm fosfolipidów

W badaniach długoterminowych na szczurach, zarówno escytalopram jak i cytalopram powodowały zwiększenie zawartości fosfolipidów w niektórych tkankach, szczególnie w płucach, najądrzach i wątrobie. Zwiększenie zawartości fosfolipidów w najądrzach i wątrobie obserwowano przy ekspozycji na poziomie podobnym do ekspozycji u ludzi. Istotne jest, że działanie to miało charakter odwracalny i ustępowało po zaprzestaniu podawania leku.⁵

Zjawisko kumulacji fosfolipidów (fosfolipidoza) u zwierząt jest obserwowane w związku z wieloma lekami o właściwościach amfifilnych kationów. Nie zostało jednak ustalone, czy zjawisko to ma jakiekolwiek znaczenie kliniczne u ludzi.⁶

Toksyczny wpływ na rozrodczość i rozwój

W badaniach toksycznego wpływu na rozwój przeprowadzonych na szczurach obserwowano działanie embriotoksyczne escytalopramu, które objawiało się zmniejszeniem masy ciała płodów oraz przemijającym opóźnieniem kostnienia. Efekty te występowały przy narażeniu (wyrażonym wartością AUC) większym od narażenia obserwowanego podczas zastosowania klinicznego. Istotne jest, że nie stwierdzono zwiększonej częstości występowania wad rozwojowych.⁷

Badania obejmujące okres około- i pourodzeniowy wykazały zmniejszenie przeżywalności potomstwa w okresie laktacji. Efekt ten obserwowano przy narażeniu (wyrażonym wartością AUC) większym od narażenia występującego podczas zastosowania klinicznego u ludzi.⁸

Dane z badań na zwierzętach wykazały, że cytalopram wywołuje zmniejszenie wskaźników płodności i wskaźników ciążowych, redukcję liczby implantacji oraz powstawanie nieprawidłowego nasienia. Efekty te obserwowano przy narażeniu znacznie przekraczającym ekspozycję uzyskiwaną u ludzi. Warto podkreślić, że brak jest analogicznych danych dla escytalopramu.⁹

Interpretacja wyników badań przedklinicznych

Wyniki badań przedklinicznych wskazują na potencjalne działania niepożądane escytalopramu na różne układy narządowe, w tym układ sercowo-naczyniowy i rozrodczy, jednak większość tych efektów obserwowano przy ekspozycji znacznie przekraczającej ekspozycję terapeutyczną u ludzi. Należy podkreślić, że dane z doświadczeń klinicznych z escytalopramem nie potwierdzają występowania kardiotoksyczności obserwowanej w modelach zwierzęcych.¹⁰

W interpretacji danych przedklinicznych istotne jest zwrócenie uwagi na różnice między gatunkami oraz ekstrapolację wyników z badań na zwierzętach do sytuacji klinicznej u ludzi. Konieczne jest zachowanie ostrożności przy stosowaniu escytalopramu, szczególnie w populacjach szczególnie wrażliwych, w tym u kobiet w ciąży, pomimo braku dowodów na teratogenność w badaniach przedklinicznych.¹¹