Działania niepożądane leku Abiraterone Sandoz 1000 mg

Abirateron (Abiraterone Sandoz 1000 mg) to lek stosowany u pacjentów z zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego z przerzutami. Jak każdy produkt leczniczy, może wywoływać szereg działań niepożądanych, które wymagają szczególnej uwagi ze strony personelu medycznego. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę profilu bezpieczeństwa tego leku, mechanizmy powstawania działań niepożądanych oraz dane dotyczące ich częstości występowania.¹

Charakterystyka profilu bezpieczeństwa

W analizie danych z badań klinicznych fazy 3 najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi (≥10% pacjentów) podczas terapii abirateronem są: obrzęk obwodowy, hipokaliemia, nadciśnienie tętnicze, infekcje dróg moczowych oraz zwiększenie aktywności aminotransferaz (alaninowej i/lub asparaginianowej).²

Inne istotne klinicznie działania niepożądane obejmują choroby układu sercowo-naczyniowego, hepatotoksyczność, złamania oraz alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych.³

Działania mineralokortykosteroidowe

Mechanizm działania abirateronu prowadzi do występowania specyficznych działań niepożądanych związanych z efektem mineralokortykosteroidowym. Najważniejsze z nich to nadciśnienie tętnicze, hipokaliemia oraz zastój płynów. W badaniach klinicznych fazy 3 działania te występowały znacząco częściej u pacjentów otrzymujących abirateron w porównaniu z grupą placebo: hipokaliemia (18% vs. 8%), nadciśnienie (22% vs. 16%) i zastój płynów manifestujący się jako obrzęk obwodowy (23% vs. 17%).⁴

Ciężkie reakcje mineralokortykosteroidowe (stopnia 3. i 4. wg CTCAE v4.0) obejmowały: hipokaliemię (6% vs. 1%), nadciśnienie (7% vs. 5%) oraz zastój płynów (1% vs. 1%).⁵

Warto podkreślić, że reakcje mineralokortykosteroidowe zazwyczaj można skutecznie kontrolować farmakologicznie. Jednoczesne zastosowanie kortykosteroidów (prednizonu lub prednizolonu) w małych dawkach pomaga zmniejszyć częstość i nasilenie tych działań niepożądanych.⁶

Szczególne grupy ryzyka

Obserwowano zwiększoną częstość występowania niektórych działań niepożądanych w określonych populacjach pacjentów:

• W populacji pacjentów wrażliwych na hormony (badanie 3011) nadciśnienie stwierdzono u 36,7% pacjentów (w porównaniu do 11,8% i 20,2% odpowiednio w badaniach 301 i 302)⁷
• Hipokaliemia występowała u 20,4% pacjentów w populacji wrażliwej na hormony (w porównaniu do 19,2% i 14,9% odpowiednio w badaniach 301 i 302)⁸
• Pacjenci z wyjściowym statusem wydolności ECOG2 oraz pacjenci w podeszłym wieku (≥75 lat) doświadczali działań niepożądanych o większej częstości i nasileniu⁹

Hepatotoksyczność

Hepatotoksyczność jest jednym z poważniejszych działań niepożądanych związanych z terapią abirateronem. Objawia się przede wszystkim zwiększeniem aktywności enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT) oraz stężenia bilirubiny całkowitej.¹⁰

W badaniach klinicznych fazy 3 hepatotoksyczność stopnia 3. i 4. (np. AlAT lub AspAT zwiększone >5× powyżej górnej granicy normy [GGN] lub bilirubina zwiększona >1,5× GGN) wystąpiła u około 6% pacjentów leczonych abirateronem, głównie w pierwszych 3 miesiącach terapii. ^{5 x powyżej górnej granicy normy [GGN] lub bilirubina zwiększona o > 1,5 x GGN) u około 6% pacjentów, którzy otrzymywali octan abirateronu, zwykle podczas pierwszych 3 miesięcy od rozpoczęcia terapii.”>11}

W badaniu 3011 hepatotoksyczność stopnia 3. lub 4. stwierdzono u 8,4% pacjentów leczonych abirateronem. Dziesięciu pacjentów musiało przerwać leczenie z powodu hepatotoksyczności: dwóch z hepatotoksycznością stopnia 2., sześciu stopnia 3. i dwóch stopnia 4. W tym badaniu nie odnotowano zgonów spowodowanych hepatotoksycznością.¹²

Pacjenci z wyjściowo podwyższonymi wartościami AlAT lub AspAT byli bardziej narażeni na dalsze zwiększenie wartości tych parametrów w trakcie leczenia.¹³

Opisano dwa przypadki znacznego zwiększenia wyników testów czynnościowych wątroby u pacjentów z prawidłową wyjściową czynnością wątroby, którzy doświadczyli zwiększenia AlAT lub AspAT od 15 do 40× GGN i zwiększenia bilirubiny od 2 do 6× GGN. Po odstawieniu abirateronu wyniki testów powróciły do normy, a u jednego pacjenta wznowiono leczenie bez nawrotu zaburzeń.¹⁴

Mechanizm hepatotoksyczności abirateronu nie został w pełni poznany.¹⁵

Sercowo-naczyniowe działania niepożądane

Częstość występowania sercowo-naczyniowych działań niepożądanych w badaniach fazy 3 u pacjentów stosujących abirateron w porównaniu z grupą placebo przedstawiała się następująco: migotanie przedsionków (2,6% vs. 2,0%), tachykardia (1,9% vs. 1,0%), dławica piersiowa (1,7% vs. 0,8%), niewydolność serca (0,7% vs. 0,2%) i arytmia (0,7% vs. 0,5%).¹⁶

Należy zaznaczyć, że z badań klinicznych wykluczano pacjentów z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym, istotną klinicznie chorobą serca, zawałem mięśnia sercowego lub tętniczymi zdarzeniami zakrzepowymi w okresie ostatnich 6 miesięcy, z ciężką lub niestabilną dławicą piersiową lub niewydolnością serca klasy III lub IV (badanie 301) bądź niewydolnością serca klasy II do IV (badania 3011 i 302) według klasyfikacji NYHA, a także pacjentów z frakcją wyrzutową serca <50%.<sup data-drug="Abiraterone Sandoz" data-section="Działania niepożądane" title="Trzy badania fazy 3 przeprowadzono z wyłączeniem pacjentów z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym, istotną klinicznie chorobą serca, potwierdzoną zawałem mięśnia sercowego lub tętniczymi zdarzeniami zakrzepowymi w okresie ostatnich 6 miesięcy, z ciężką lub niestabilną dławicą piersiową lub niewydolnością serca klasy III lub IV (badanie 301) lub niewydolnością serca klasy II do IV (badania 3011 i 302) wg NYHA lub frakcją wyrzutową serca wynoszącą 17

Zestawienie działań niepożądanych abirateronu

Poniższa tabela przedstawia szczegółowe zestawienie działań niepożądanych obserwowanych podczas stosowania abirateronu, wraz z ich częstością występowania i nasileniem. Działania niepożądane pochodzą zarówno z badań klinicznych, jak i z obserwacji po wprowadzeniu produktu do obrotu.<sup data-drug="Abiraterone Sandoz" data-section="Działania niepożądane" title="Działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu przedstawiono poniżej wg kategorii częstości występowania. Kategorie częstości zdefiniowano następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (18

* Niewydolność serca obejmuje także: zastoinową niewydolność serca, dysfunkcję lewej komory i zmniejszenie frakcji wyrzutowej¹⁹

** Złamania obejmują osteoporozę i wszystkie złamania poza złamaniami patologicznymi²⁰

Działania niepożądane stopnia 3 i 4

Spośród ciężkich działań niepożądanych (stopnia 3. i 4. według CTCAE v4.0) u pacjentów leczonych abirateronem najczęściej występowały:²¹

• Hipokaliemia – u 5% pacjentów
• Infekcje dróg moczowych – u 2% pacjentów
• Zwiększenie aktywności AlAT i/lub AspAT – u 4% pacjentów
• Nadciśnienie tętnicze – u 6% pacjentów
• Złamania – u 2% pacjentów
• Obrzęk obwodowy, niewydolność serca i migotanie przedsionków – u 1% pacjentów

Hipertriglicerydemia stopnia 3. i dławica piersiowa wystąpiły u <1% pacjentów.<sup data-drug="Abiraterone Sandoz" data-section="Działania niepożądane" title="Hipertriglicerydemia stopnia 3. wg CTCAE (wersja 4.0) i dławica piersiowa wystąpiły u 22

Ciężkie działania niepożądane stopnia 4. były rzadsze i obejmowały: infekcje dróg moczowych, zwiększenie aktywności AlAT i/lub AspAT, hipokaliemię, niewydolność serca, migotanie przedsionków i złamania – wszystkie wystąpiły u <1% pacjentów.<sup data-drug="Abiraterone Sandoz" data-section="Działania niepożądane" title="Infekcje dróg moczowych stopnia 4. wg CTCAE (wersja 4.0), zwiększenie aktywności AlAT i (lub) AspAT, hipokaliemia, niewydolność serca, migotanie przedsionków i złamania wystąpiły u 23

Postępowanie w przypadku hepatotoksyczności

W przypadku wystąpienia objawów hepatotoksyczności należy przestrzegać ściśle określonego schematu postępowania: ^{5 x GGN lub zwiększenie bilirubiny o > 3 x GGN, stosowanie octanu abirateronu było wstrzymywane lub przerywane. […] Ujawnienie się nieprawidłowych wyników testów czynnościowych wątroby u pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych skutkowało zdecydowanym postępowaniem, wymagającym przerwania leczenia i zezwoleniem na wznowienie terapii dopiero po powrocie wyników testów czynnościowych wątroby do wartości wyjściowych (patrz punkt 4.2).”>24}

1. W przypadku zwiększenia AlAT lub AspAT >5× GGN lub bilirubiny >3× GGN stosowanie abirateronu powinno zostać natychmiast wstrzymane lub przerwane
2. Wznowienie terapii możliwe jest dopiero po powrocie wyników testów czynnościowych wątroby do wartości wyjściowych
3. Pacjentów ze zwiększeniem AlAT lub AspAT >20× GGN nie należy leczyć ponownie

Warto podkreślić, że bezpieczeństwo ponownego rozpoczęcia terapii u pacjentów, którzy doświadczyli znacznego zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych, nie jest w pełni ustalone. ^{20 x GGN nie leczono ponownie. Nieznane jest bezpieczeństwo ponownego rozpoczęcia terapii u tych pacjentów.”>25}

Monitorowanie działań niepożądanych

Po dopuszczeniu abirateronu do obrotu konieczne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych, co umożliwia stałe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Wszelkie podejrzewane działania niepożądane powinny być zgłaszane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych lub bezpośrednio do podmiotu odpowiedzialnego.²⁶