Właściwości farmakokinetyczne leku Abiraterone Sandoz

Charakterystyka farmakokinetyczna octanu abirateronu oraz jego aktywnego metabolitu – abirateronu – została szczegółowo zbadana u osób zdrowych, pacjentów z zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego z przerzutami oraz u osób bez raka, ale z zaburzeniami czynności wątroby i nerek. Octan abirateronu ulega szybkiej konwersji in vivo do abirateronu, który jest inhibitorem biosyntezy androgenów.¹

Wchłanianie leku

Po doustnym podaniu octanu abirateronu na czczo, maksymalne stężenie substancji w osoczu osiągane jest w ciągu około 2 godzin. Przyjmowanie leku z posiłkiem znacząco wpływa na jego biodostępność – może powodować nawet 10-krotne zwiększenie całkowitego wpływu abirateronu na organizm (AUC) oraz 17-krotne zwiększenie stężenia maksymalnego (Cmax) w porównaniu do podania na czczo. Wpływ ten jest uzależniony od zawartości tłuszczu w przyjmowanym posiłku.²

Ze względu na różnorodność składu i zawartości posiłków, przyjmowanie abirateronu razem z jedzeniem może prowadzić do znacznej zmienności ekspozycji na lek. Dlatego też abirateronu nie wolno przyjmować jednocześnie z posiłkiem. Zaleca się przyjmowanie leku co najmniej jedną godzinę przed lub co najmniej dwie godziny po posiłku. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą.³

Dystrybucja w organizmie

Abirateron charakteryzuje się wysokim powinowactwem do białek osocza – znakowany izotopowo ¹⁴C-abirateron wiąże się z ludzkimi białkami osocza w 99,8%. Pozorna objętość dystrybucji wynosi około 5 630 l, co świadczy o znacznej dystrybucji leku w tkankach obwodowych.⁴

Metabolizm leku

Po doustnym podaniu znakowanego izotopowo octanu ¹⁴C-abirateronu w kapsułkach, substancja ta ulega hydrolizie do abirateronu, który następnie podlega dalszemu metabolizmowi. Procesy metaboliczne obejmują głównie sulfuryzację, hydroksylację i utlenianie, zachodzące przede wszystkim w wątrobie. Większość krążącej promieniotwórczości (około 92%) jest wykrywana w postaci metabolitów abirateronu.⁵

Spośród 15 wykrytych metabolitów, dwa podstawowe – siarczan abirateronu i siarczan N-tlenku abirateronu – stanowią po około 43% całkowitej promieniotwórczości każdy.⁶

Eliminacja leku

Na podstawie badań przeprowadzonych u zdrowych osób ustalono, że średni okres półtrwania abirateronu w osoczu wynosi około 15 godzin. Po doustnym podaniu dawki 1000 mg znakowanego octanu ¹⁴C-abirateronu, około 88% dawki promieniotwórczej jest wydalane z kałem, a tylko około 5% z moczem.⁷

W kale większość składników stanowi niezmieniony octan abirateronu (około 55% podanej dawki) oraz abirateron (około 22% podanej dawki).⁸

Farmakokinetyka w populacjach szczególnych

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Przeprowadzono szczegółowe badania farmakokinetyki octanu abirateronu u osób z różnym stopniem zaburzeń czynności wątroby. W przypadku pacjentów z istniejącymi wcześniej zaburzeniami wątroby w stopniu łagodnym (klasa A wg Child-Pugh) lub umiarkowanym (klasa B wg Child-Pugh) porównano parametry farmakokinetyczne z grupą kontrolną złożoną ze zdrowych osób.⁹

Wyniki badań wykazały, że po pojedynczym doustnym podaniu dawki 1000 mg, całkowite narażenie organizmu na abirateron zwiększało się:

• o 11% u osób z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby
• o 260% u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby

¹⁰

Ponadto stwierdzono wydłużenie średniego okresu półtrwania abirateronu:

• do około 18 godzin u osób z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby
• do około 19 godzin u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby

¹¹

W odrębnym badaniu oceniano farmakokinetykę abirateronu u pacjentów (n=8) z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg Child-Pugh) w porównaniu do grupy kontrolnej składającej się z 8 zdrowych osób z prawidłową czynnością wątroby. U osób z ciężkimi zaburzeniami wątroby stwierdzono:

• zwiększenie AUC abirateronu o około 600%
• zwiększenie wolnej frakcji leku o 80%

w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby.¹²

Na podstawie wyników badań farmakokinetycznych ustalono następujące zalecenia dotyczące stosowania octanu abirateronu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby:

• Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z wcześniej występującymi łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby.
• Zastosowanie octanu abirateronu należy rozważnie ocenić u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, u których korzyści powinny wyraźnie przeważać nad ryzykiem.
• Nie należy stosować octanu abirateronu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

¹³

W przypadku wystąpienia hepatotoksyczności podczas leczenia, może zaistnieć konieczność zawieszenia terapii lub dostosowania dawki leku.¹⁴

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Przeprowadzono badania porównawcze farmakokinetyki octanu abirateronu u pacjentów z krańcowym stadium choroby nerek, stabilnych na hemodializie, z dopasowaną grupą kontrolną składającą się z osób z prawidłową czynnością nerek. Po podaniu pojedynczej doustnej dawki 1000 mg, całkowite narażenie organizmu na abirateron nie zwiększyło się u dializowanych pacjentów z krańcowym stadium choroby nerek.¹⁵

Na podstawie wyników badań ustalono, że nie jest konieczne zmniejszanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, włącznie z pacjentami z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Należy jednak zachować ostrożność u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, ze względu na brak danych klinicznych dotyczących tej szczególnej populacji.¹⁶