Właściwości farmakodynamiczne Abiraterone Sandoz

Abirateron należy do grupy farmakoterapeutycznej leków stosowanych w terapii hormonalnej, a dokładniej do innych antagonistów hormonów i ich pochodnych, których kod ATC to L02BX03. Substancja ta wykazuje specyficzne działanie na biosyntezę androgenów, co czyni ją cennym narzędziem w leczeniu nowotworów hormonozależnych, szczególnie raka gruczołu krokowego.¹

Mechanizm działania

Octan abirateronu, który stanowi formę leku obecną w preparacie Abiraterone Sandoz, ulega w organizmie konwersji do abirateronu – aktywnej formy będącej inhibitorem biosyntezy androgenów. Mechanizm działania abirateronu polega na wybiórczym hamowaniu aktywności enzymu CYP17, który wykazuje podwójną aktywność: 17α-hydroksylazy oraz C17,20-liazy. Enzym ten odgrywa kluczową rolę w biosyntezie androgenów nie tylko w jądrach, ale również w nadnerczach oraz w tkankach nowotworowych gruczołu krokowego.²

CYP17 katalizuje przemianę pregnenolonu i progesteronu do prekursorów testosteronu: dehydroepiandrosteronu (DHEA) i androstendionu. Proces ten zachodzi w reakcji 17α-hydroksylacji i rozerwania wiązania C17,20. Zahamowanie aktywności CYP17 przez abirateron prowadzi nie tylko do redukcji biosyntezy androgenów, ale również do zwiększonego wytwarzania mineralokortykosteroidów w nadnerczach.³

Rak gruczołu krokowego wrażliwy na androgeny wykazuje odpowiedź na leczenie zmniejszające stężenie androgenów. Standardowe terapie supresji androgenowej, takie jak stosowanie analogów LHRH czy orchidektomia, wpływają wyłącznie na wytwarzanie androgenów w jądrach, pozostawiając niezmienioną produkcję tych hormonów w nadnerczach oraz w tkankach nowotworowych. Abirateron podawany w skojarzeniu z analogami LHRH (lub po orchidektomii) powoduje obniżenie stężenia testosteronu w surowicy do wartości nieoznaczalnych przy zastosowaniu standardowych testów komercyjnych, co stanowi kompleksowe podejście do blokady androgenowej.⁴

Działanie farmakodynamiczne

Istotną cechą abirateronu jest jego zdolność do obniżania stężenia testosteronu i innych androgenów w surowicy do poziomów niższych niż te, które można uzyskać stosując wyłącznie analogi LHRH lub wykonując orchidektomię. Efekt ten wynika z wybiórczego hamowania enzymu CYP17, który jest niezbędny w procesie biosyntezy androgenów.⁵

W ocenie skuteczności leczenia raka gruczołu krokowego wykorzystuje się antygen swoisty dla prostaty (PSA), który pełni funkcję biomarkera. W badaniu klinicznym fazy 3 przeprowadzonym u pacjentów z niepowodzeniem wcześniejszej chemioterapii z zastosowaniem taksanów wykazano, że 38% pacjentów leczonych octanem abirateronu uzyskało co najmniej 50% redukcję wartości PSA w porównaniu do wartości wyjściowych. W grupie placebo podobną odpowiedź odnotowano jedynie u 10% pacjentów.⁶

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność abirateronu została potwierdzona w czterech randomizowanych, wieloośrodkowych badaniach klinicznych trzeciej fazy z kontrolą placebo. Były to badania: 3011, 302, 301 oraz STAMPEDE, które objęły różne grupy pacjentów:⁷

• pacjentów z przerzutowym hormonowrażliwym rakiem gruczołu krokowego (mHSPC)
• pacjentów z przerzutowym opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego (mCRPC)
• pacjentów z hormonowrażliwym rakiem gruczołu krokowego wysokiego ryzyka, bez przerzutów (HSCP)

Szczególnie istotne jest badanie 3011 (LATITUDE), do którego włączono pacjentów z nowo rozpoznanym przerzutowym hormonowrażliwym rakiem gruczołu krokowego (mHSPC), zdiagnozowanym w okresie do 3 miesięcy przed randomizacją. Kwalifikowano do niego pacjentów z czynnikami prognostycznymi wysokiego ryzyka, które zdefiniowano jako obecność co najmniej 2 z 3 następujących czynników:⁸

1. suma Gleasona ≥8
2. obecność 3 lub więcej zmian w badaniu obrazowym kości
3. obecność mierzalnych przerzutów trzewnych (z wyłączeniem węzłów chłonnych)

W badaniach klinicznych pacjenci w grupie aktywnego leczenia otrzymywali abirateron w dawce 1000 mg na dobę, w skojarzeniu z małą dawką prednizonu wynoszącą 5 mg raz na dobę. Dodatkowo stosowano standardowe leczenie polegające na supresji androgenowej (poprzez podawanie agonisty LHRH lub wykonanie orchidektomii). Natomiast pacjenci w grupie kontrolnej otrzymywali supresję androgenową oraz placebo zamiast abirateronu i prednizonu.⁹