Działania niepożądane abirateronu octanu

Abirateron octan, substancja czynna produktu leczniczego Abiraterone Olainfarm stosowana w leczeniu zaawansowanego raka gruczołu krokowego, charakteryzuje się specyficznym profilem działań niepożądanych, które wymagają szczególnej uwagi ze strony lekarzy prowadzących. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę działań niepożądanych związanych ze stosowaniem tego leku, ich charakterystykę oraz częstość występowania.¹

Charakterystyka profilu bezpieczeństwa

Profil bezpieczeństwa abirateronu charakteryzuje się występowaniem działań niepożądanych o różnym nasileniu i częstotliwości. W analizie danych z badań klinicznych fazy 3 zidentyfikowano działania niepożądane występujące u co najmniej 10% pacjentów, do których należą: obrzęk obwodowy, hipokaliemia, nadciśnienie tętnicze, zakażenia dróg moczowych oraz zwiększenie aktywności aminotransferaz (alaninowej i/lub asparaginianowej). Inne klinicznie istotne działania niepożądane to choroby serca, hepatotoksyczność, złamania oraz alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych.²

Działania mineralokortykosteroidowe

Ze względu na mechanizm działania, abirateron może powodować charakterystyczne działania niepożądane związane z aktywnością mineralokortykosteroidową. Należą do nich przede wszystkim: nadciśnienie tętnicze (22% vs. 16% w grupie placebo), hipokaliemia (18% vs. 8% w grupie placebo) oraz zastój płynów manifestujący się jako obrzęk obwodowy (23% vs. 17% w grupie placebo). Działania te występowały istotnie częściej u pacjentów leczonych abirateronem niż u osób otrzymujących placebo.³

Ciężkie działania niepożądane (stopnia 3. i 4. wg CTCAE) związane z efektem mineralokortykosteroidowym obejmowały hipokaliemię (6% vs. 1% w grupie placebo), nadciśnienie tętnicze (7% vs. 5% w grupie placebo) oraz zastój płynów (1% vs. 1% w grupie placebo). Warto podkreślić, że reakcje mineralokortykosteroidowe w większości przypadków można skutecznie leczyć, a jednoczesne zastosowanie kortykosteroidów zmniejsza częstość i nasilenie tych działań niepożądanych.⁴

Specyficzne grupy pacjentów i czynniki ryzyka

Obserwacje kliniczne wskazują na zwiększone ryzyko wystąpienia określonych działań niepożądanych w pewnych grupach pacjentów. Większą częstość nadciśnienia tętniczego i hipokaliemii odnotowano w populacji pacjentów wrażliwych na hormony (badanie 3011). Nadciśnienie stwierdzono u 36,7% pacjentów z tej grupy, w porównaniu do 11,8% i 20,2% odpowiednio w badaniach 301 i 302. Podobnie, hipokaliemia wystąpiła u 20,4% pacjentów wrażliwych na hormony, w porównaniu do 19,2% i 14,9% w pozostałych badaniach.⁵

Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów w podeszłym wieku (≥75 lat) oraz osoby z wyjściowym statusem wydolności ECOG2, u których częstość i nasilenie działań niepożądanych były większe.⁶

Klasyfikacja działań niepożądanych wg częstości występowania

Poniżej przedstawiono tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych abirateronu stwierdzonych podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu, wraz z ich częstością występowania oraz klasyfikacją układową.

* Niewydolność serca obejmuje także: zastoinową niewydolność serca, dysfunkcję lewej komory i zmniejszenie frakcji wyrzutowej
** Złamania obejmują osteoporozę i wszystkie złamania poza złamaniami patologicznymi⁷

Nasilenie działań niepożądanych

W ocenie działań niepożądanych istotne jest określenie ich stopnia nasilenia. W badaniach klinicznych działania niepożądane stopnia 3. wg CTCAE (wersja 4.0) wystąpiły u pacjentów leczonych abirateronu z następującą częstotliwością:

• hipokaliemia – u 5% pacjentów
• zakażenia dróg moczowych – u 2% pacjentów
• zwiększenie aktywności AlAT i/lub AspAT – u 4% pacjentów
• nadciśnienie tętnicze – u 6% pacjentów
• złamania – u 2% pacjentów
• obrzęk obwodowy, niewydolność serca i migotanie przedsionków – u 1% pacjentów⁸

Hipertriglicerydemia stopnia 3. wg CTCAE oraz dusznica bolesna wystąpiły u mniej niż 1% pacjentów. Działania niepożądane stopnia 4. wg CTCAE, takie jak zakażenia dróg moczowych, zwiększenie aktywności AlAT i/lub AspAT, hipokaliemia, niewydolność serca, migotanie przedsionków i złamania obserwowano u mniej niż 1% pacjentów.⁹

Szczegółowy opis wybranych działań niepożądanych

Sercowo-naczyniowe działania niepożądane

Częstość sercowo-naczyniowych działań niepożądanych w badaniach fazy 3 u pacjentów stosujących abirateron octan, w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo była następująca:

• migotanie przedsionków – 2,6% vs. 2,0%
• tachykardia – 1,9% vs. 1,0%
• dławica piersiowa – 1,7% vs. 0,8%
• niewydolność serca – 0,7% vs. 0,2%
• arytmia – 0,7% vs. 0,5%¹⁰

Należy podkreślić, że z badań klinicznych fazy 3 wykluczeni byli pacjenci z niepoddającym się leczeniu nadciśnieniem tętniczym, istotną klinicznie chorobą serca, zawałem mięśnia sercowego lub tętniczymi zdarzeniami zakrzepowymi w okresie ostatnich 6 miesięcy, ciężką lub niestabilną dusznicą bolesną lub niewydolnością serca klasy III lub IV wg NYHA (badanie 301) lub niewydolnością serca klasy II do IV (badania 3011 i 302) lub frakcją wyrzutową serca poniżej 50%.¹¹

Hepatotoksyczność

Hepatotoksyczność ze zwiększoną aktywnością enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT) oraz wzrostem stężenia bilirubiny stanowi istotne działanie niepożądane związane ze stosowaniem abirateronu. W badaniach klinicznych fazy 3 hepatotoksyczność stopnia 3 i 4 (np. AlAT lub AspAT zwiększone o >5 x powyżej górnej granicy normy [GGN] lub bilirubina zwiększona o >1,5 x GGN) stwierdzano u około 6% pacjentów, zazwyczaj w pierwszych 3 miesiącach terapii.¹²

W badaniu 3011 hepatotoksyczność stopnia 3 lub 4 odnotowano u 8,4% pacjentów leczonych abirateronem. Dziesięciu pacjentów przerwało terapię z powodu hepatotoksyczności: dwóch z powodu hepatotoksyczności stopnia 2, sześciu z powodu hepatotoksyczności stopnia 3 i dwóch z powodu hepatotoksyczności stopnia 4. W tym badaniu nie odnotowano zgonów z powodu hepatotoksyczności.¹³

Istotne jest, że pacjenci z wyjściowo podwyższonymi wartościami AlAT lub AspAT byli bardziej narażeni na wystąpienie zwiększenia testów czynnościowych wątroby w trakcie terapii. Gdy stwierdzano zwiększenie AlAT lub AspAT o >5 x GGN lub bilirubiny o >3 x GGN, stosowanie abirateronu octanu było wstrzymywane lub przerywane.¹⁴

Odnotowano dwa przypadki znacznego zwiększenia wyników testów czynnościowych wątroby u pacjentów z prawidłową wyjściową czynnością wątroby, którzy doświadczyli zwiększenia AlAT lub AspAT od 15 do 40 x GGN i zwiększenia bilirubiny od 2 do 6 x GGN. Po odstawieniu abirateronu u obu pacjentów testy czynnościowe wątroby powróciły do normy, a u jednego pacjenta wznowiono leczenie bez ponownego zwiększania się wyników testów.¹⁵

W badaniu 302 stwierdzono zwiększenie AlAT lub AspAT stopnia 3 lub 4 u 35 (6,5%) pacjentów leczonych abirateronem. Zwiększenie aktywności aminotransferaz ustąpiło u wszystkich z wyjątkiem 3 pacjentów (u 2 z nowymi przerzutami do wątroby, a u 1 ze zwiększeniem AspAT po około 3 tygodniach od podania ostatniej dawki abirateronu).¹⁶

Ryzyko hepatotoksyczności było ograniczane poprzez wykluczenie z badań klinicznych pacjentów z wyjściowym zapaleniem wątroby lub znaczącymi odstępstwami w testach czynnościowych wątroby. Z badania 3011 wykluczano pacjentów z wyjściowymi wartościami AlAT i AspAT ≥2,5 x GGN, bilirubiny >1,5 x GGN oraz pacjentów z czynnym lub objawowym wirusowym zapaleniem wątroby lub przewlekłą chorobą wątroby.¹⁷

Mechanizm hepatotoksyczności abirateronu nie jest jeszcze dokładnie poznany.¹⁸

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301; faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl¹⁹

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.²⁰