Właściwości farmakodynamiczne

Abiraterone Olainfarm należy do grupy farmakoterapeutycznej: Leki stosowane w terapii hormonalnej, inni antagoniści hormonów i ich pochodne, kod ATC: L02BX03. Jest to preparat o specyficznym mechanizmie działania, którego właściwości farmakodynamiczne są kluczowe dla skuteczności terapeutycznej w leczeniu raka gruczołu krokowego.¹

Mechanizm działania

Abirateronu octan, substancja czynna preparatu Abiraterone Olainfarm, po podaniu ulega konwersji in vivo do abirateronu, który jest inhibitorem biosyntezy androgenów. Głównym mechanizmem działania abirateronu jest wybiórczy wpływ na aktywność enzymu CYP17, który wykazuje podwójną aktywność: 17α-hydroksylazy oraz C17,20-liazy. Enzym ten odgrywa kluczową rolę w biosyntezie androgenów, występując w jądrach, nadnerczach oraz w tkankach nowotworowych gruczołu krokowego.²

CYP17 katalizuje przemianę pregnenolonu i progesteronu do prekursorów testosteronu – odpowiednio DHEA (dehydroepiandrosteronu) i androstendionu – w reakcji 17α-hydroksylacji i następującego po niej rozerwania wiązania C17,20. Zahamowanie aktywności enzymu CYP17 prowadzi nie tylko do zmniejszenia biosyntezy androgenów, ale również do zwiększonego wytwarzania mineralokortykosteroidów w nadnerczach, co ma istotne znaczenie kliniczne i wymaga monitorowania.³

Efekty farmakodynamiczne

Zasadniczym efektem farmakodynamicznym abirateronu octanu jest znaczące obniżenie stężenia testosteronu i innych androgenów w surowicy krwi. Co istotne, osiągane wartości są niższe niż te uzyskiwane podczas leczenia wyłącznie analogami LHRH lub po przeprowadzeniu orchidektomii. Wynika to z mechanizmu działania abirateronu, polegającego na selektywnym hamowaniu enzymu CYP17, niezbędnego w procesie biosyntezy androgenów.⁴

W praktyce klinicznej, swoisty antygen sterczowy (PSA) służy jako biomarker u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego. Istotne dane dotyczące skuteczności abirateronu, z wykorzystaniem PSA jako biomarkera, pochodzą z badania klinicznego fazy 3 przeprowadzonego u pacjentów, którzy doświadczyli niepowodzenia wcześniejszej chemioterapii z zastosowaniem taksanów. W badaniu tym wykazano, że 38% pacjentów leczonych abirateronu octanem uzyskało co najmniej 50% zmniejszenie wartości PSA w porównaniu do wartości wyjściowych, podczas gdy w grupie placebo odsetek ten wynosił jedynie 10%.⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Ocena skuteczności i bezpieczeństwa abirateronu octanu została przeprowadzona w ramach trzech randomizowanych, wieloośrodkowych badań klinicznych fazy 3 z kontrolą placebo. Badania te były oznaczone jako: 3011, 302 oraz 301. Obejmowały one pacjentów z rozsianym hormonowrażliwym rakiem gruczołu krokowego (mHSPC) oraz rozsianym opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego (mCRPC).⁶

Charakterystyka badań klinicznych

Do badania 3011 włączono pacjentów z nowo zdiagnozowanym rozsianym hormonowrażliwym rakiem gruczołu krokowego (mHSPC), u których diagnoza została postawiona w okresie 3 miesięcy od randomizacji. Kryterium włączenia stanowiła obecność czynników prognostycznych wysokiego ryzyka, zdefiniowanych jako występowanie co najmniej 2 z 3 następujących czynników:

• Suma Gleason’a ≥8 – wskaźnik określający agresywność nowotworu na podstawie badania histopatologicznego
• Obecność 3 lub więcej zmian w badaniu radiologicznym kości
• Obecność mierzalnych przerzutów trzewnych (z wyłączeniem węzłów chłonnych)

W ramieniu aktywnego leczenia pacjenci otrzymywali abirateronu octan w dawce 1000 mg na dobę, w skojarzeniu z małą dawką prednizonu (5 mg raz na dobę) oraz supresją androgenową, która stanowiła standard leczenia (agonista LHRH lub orchidektomia). Pacjenci w grupie kontrolnej otrzymywali supresję androgenową oraz placebo zamiast abirateronu octanu i prednizonu.⁷

Badanie 302 obejmowało pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali chemioterapii docetakselem, natomiast do badania 301 włączono pacjentów po uprzednim leczeniu docetakselem. We wszystkich badaniach pacjenci stosowali analogi LHRH lub przeszli zabieg orchidektomii. W grupie leczonej aktywnie, abirateronu octan podawano w dawce 1000 mg na dobę w połączeniu z małą dawką prednizonu lub prednizolonu (5 mg dwa razy na dobę). Grupa kontrolna otrzymywała placebo wraz z małą dawką prednizonu lub prednizolonu w takim samym schemacie dawkowania.⁸

Ocena skuteczności terapii

Ważnym aspektem metodologicznym badań było podejście do interpretacji zmian stężenia PSA w osoczu. Jak podkreślono, zmiany stężenia PSA, niezależnie od analizowanego parametru, nie zawsze korelują bezpośrednio z korzystnymi rezultatami klinicznymi. Z tego powodu we wszystkich badaniach zalecano, aby pacjenci kontynuowali przydzielone leczenie do momentu spełnienia określonych kryteriów wykluczenia, specyficznych dla każdego badania.⁹

Ograniczenia terapii

W kontekście farmakoterapii abirateronem należy zwrócić uwagę na istotne ograniczenie dotyczące jednoczesnego stosowania innych leków. W szczególności, podawanie spironolaktonu było zabronione we wszystkich badaniach klinicznych. Powodem tego ograniczenia jest fakt, że spironolakton wykazuje powinowactwo do receptora androgenowego i może wpływać na zwiększenie stężenia PSA, co mogłoby zaburzać interpretację wyników badań oraz ocenę skuteczności leczenia.¹⁰