Właściwości farmakodynamiczne abirateronu

Abirateron należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako leki stosowane w terapii hormonalnej, podgrupy innych antagonistów hormonów i ich pochodnych, z przypisanym kodem ATC: L02BX03. Jest to substancja czynna o selektywnym działaniu hamującym biosyntezę androgenów, co znajduje zastosowanie w leczeniu nowotworów hormonozależnych, szczególnie raka gruczołu krokowego.¹

Mechanizm działania na poziomie molekularnym

Abirateronu octan stanowi prolek, który w organizmie ulega konwersji do formy aktywnej – abirateronu. Podstawowym mechanizmem działania abirateronu jest selektywne hamowanie aktywności enzymu CYP17, który wykazuje podwójną aktywność enzymatyczną: 17α-hydroksylazy oraz C17,20-liazy. Enzym ten odgrywa kluczową rolę w procesie biosyntezy androgenów, zachodzącym zarówno w jądrach i nadnerczach, jak również w tkankach nowotworowych gruczołu krokowego.²

Działanie enzymu CYP17 polega na katalizowaniu przemiany pregnenolonu i progesteronu do prekursorów testosteronu. W wyniku 17α-hydroksylacji oraz rozerwania wiązania C17,20 powstają odpowiednio DHEA (dehydroepiandrosteron) i androstendion. Te produkty pośrednie stanowią bezpośrednie prekursory testosteronu. Blokowanie aktywności enzymu CYP17 przez abirateron prowadzi do zahamowania syntezy androgenów na różnych poziomach szlaku metabolicznego.³

Istotnym efektem ubocznym zahamowania aktywności enzymu CYP17 jest zwiększone wytwarzanie mineralokortykosteroidów w nadnerczach, co może prowadzić do określonych konsekwencji klinicznych i wymaga monitorowania.⁴

Działanie farmakodynamiczne w kontekście leczenia raka gruczołu krokowego

Rak gruczołu krokowego wykazujący wrażliwość na androgeny reaguje na leczenie zmierzające do redukcji stężenia tych hormonów. Standardowe metody terapii supresji androgenowej, takie jak stosowanie analogów LHRH lub zabieg orchidektomii, ograniczają produkcję androgenów jedynie w jądrach, nie wpływając na ich syntezę w nadnerczach lub w samej tkance nowotworowej.⁵

Terapia abirateronu octanem, szczególnie w skojarzeniu z analogami LHRH lub po uprzedniej orchidektomii, prowadzi do redukcji stężenia testosteronu w osoczu do wartości nieoznaczalnych przy zastosowaniu standardowych testów komercyjnych. Ten kompleksowy efekt supresji androgenowej wynika z blokowania syntezy androgenów na wszystkich poziomach organizmu.⁶

Efekty biochemiczne i markery odpowiedzi

Stosowanie abirateronu octanu skutkuje obniżeniem stężenia testosteronu i innych androgenów w surowicy do poziomów niższych niż można uzyskać stosując wyłącznie analogi LHRH lub zabieg orchidektomii. Jest to bezpośrednim efektem selektywnego hamowania aktywności enzymu CYP17, kluczowego dla procesu biosyntezy androgenów.⁷

Jako biomarker w monitorowaniu odpowiedzi na leczenie u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego wykorzystywany jest antygen PSA (swoisty antygen sterczowy). W badaniu klinicznym fazy 3, przeprowadzonym u pacjentów z niepowodzeniem wcześniejszej chemioterapii z zastosowaniem taksanów, znaczącą odpowiedź na leczenie, definiowaną jako co najmniej 50% redukcja poziomu PSA w porównaniu do wartości wyjściowych, zaobserwowano u 38% pacjentów leczonych abirateronu octanem, podczas gdy w grupie placebo odsetek ten wynosił jedynie 10%.⁸

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Ocena skuteczności i bezpieczeństwa abirateronu opiera się na wynikach trzech randomizowanych, wieloośrodkowych badań klinicznych fazy 3 kontrolowanych placebo (badania o numerach 3011, 302 i 301). Badania te obejmowały pacjentów z przerzutowym hormonowrażliwym rakiem gruczołu krokowego (mHSPC) oraz przerzutowym opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego (mCRPC).⁹

Charakterystyka pacjentów w badaniach klinicznych

Badanie 3011 obejmowało pacjentów z nowo rozpoznanym przerzutowym hormonowrażliwym rakiem gruczołu krokowego (mHSPC), u których diagnozę postawiono w okresie do 3 miesięcy przed randomizacją. Do badania kwalifikowani byli pacjenci z czynnikami prognostycznymi wysokiego ryzyka, definiowanymi jako obecność co najmniej 2 z 3 następujących czynników:¹⁰

• Suma w skali Gleasona ≥8 – wskazująca na wysoką złośliwość histologiczną nowotworu¹¹
• Obecność 3 lub więcej zmian przerzutowych w badaniach obrazowych kości¹²
• Obecność mierzalnych przerzutów trzewnych (z wyłączeniem zajęcia węzłów chłonnych)¹³

Schemat leczenia w badaniach klinicznych

W grupie otrzymującej aktywne leczenie pacjenci otrzymywali abirateronu octan w dawce 1000 mg na dobę, w połączeniu z prednizonem w niskiej dawce 5 mg raz na dobę. Dodatkowo stosowano supresję androgenową (za pomocą agonistów LHRH lub poprzez orchidektomię), co stanowiło standardowe postępowanie terapeutyczne. Pacjenci w grupie kontrolnej otrzymywali supresję androgenową oraz placebo zamiast abirateronu octanu i prednizonu.¹⁴