Działania niepożądane leku Abiraterone Fresenius Kabi

Abiraterone Fresenius Kabi (octan abirateronu) jest lekiem stosowanym w terapii zaawansowanego raka gruczołu krokowego. Jak każdy lek, może powodować działania niepożądane, które wymagają szczegółowej charakterystyki w celu zapewnienia bezpiecznej farmakoterapii. Poniżej przedstawiono kompleksowe omówienie profilu bezpieczeństwa leku oraz potencjalnych działań niepożądanych wymagających szczególnej uwagi klinicznej.¹

Charakterystyka profilu bezpieczeństwa

W analizie działań niepożądanych z połączonych danych badań klinicznych fazy 3 dotyczących octanu abirateronu, najczęściej występujące działania niepożądane (≥10% pacjentów) obejmowały: obrzęk obwodowy, hipokaliemię, nadciśnienie, zakażenia dróg moczowych oraz zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (aminotransferazy alaninowej i/lub asparaginianowej). Istotne klinicznie działania niepożądane to również: choroby serca, hepatotoksyczność, złamania kostne i alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych.²

Działania mineralokortykosteroidowe

Ze względu na mechanizm działania, Abiraterone Fresenius Kabi może wywoływać działania mineralokortykosteroidowe, do których należą: nadciśnienie, hipokaliemia i zastój płynów. W badaniach fazy 3 ich częstość była znacząco wyższa w grupie leczonej octanem abirateronu w porównaniu z placebo:

• Hipokaliemia: 18% vs. 8%
• Nadciśnienie: 22% vs. 16%
• Zastój płynów (obrzęk obwodowy): 23% vs. 17%

Ciężkie przypadki tych działań niepożądanych (stopnie 3. i 4. wg CTCAE) występowały odpowiednio u 6% vs. 1% (hipokaliemia), 7% vs. 5% (nadciśnienie) oraz 1% vs. 1% (zastój płynów). Warto podkreślić, że reakcje mineralokortykosteroidowe zazwyczaj można skutecznie kontrolować farmakologicznie, a jednoczesne stosowanie kortykosteroidów zmniejsza częstość i nasilenie tych działań niepożądanych.³

Szczegółowe kategorie działań niepożądanych

W badaniach klinicznych pacjentom podawano octan abirateronu w dawce 1000 mg na dobę w skojarzeniu z małą dawką prednizonu lub prednizolonu (5 lub 10 mg na dobę). Poniżej przedstawione są działania niepożądane stwierdzone zarówno podczas badań klinicznych, jak i po wprowadzeniu produktu do obrotu.⁴

Najcięższe działania niepożądane

Szczególnej uwagi klinicznej wymagają najcięższe działania niepożądane (stopnia 3. i 4. wg CTCAE), które wystąpiły u pacjentów stosujących octan abirateronu:

• Hipokaliemia (stopień 3.) – u 5% pacjentów
• Infekcje dróg moczowych (stopień 3.) – u 2% pacjentów
• Zwiększenie aktywności AlAT i/lub AspAT (stopień 3.) – u 4% pacjentów
• Nadciśnienie tętnicze (stopień 3.) – u 6% pacjentów
• Złamania (stopień 3.) – u 2% pacjentów
• Obrzęk obwodowy, niewydolność serca i migotanie przedsionków (stopień 3.) – u 1% pacjentów

Działania niepożądane stopnia 4. występowały rzadziej (<1% pacjentów) i obejmowały: zakażenia dróg moczowych, zwiększenie aktywności AlAT i/lub AspAT, hipokaliemię, niewydolność serca, migotanie przedsionków i złamania.⁵

Szczegółowy opis wybranych działań niepożądanych

Sercowo-naczyniowe działania niepożądane

Należy zauważyć, że z badań klinicznych fazy 3 wykluczano pacjentów z niepoddającym się leczeniu nadciśnieniem tętniczym, istotną klinicznie chorobą serca, zawałem mięśnia sercowego lub tętniczymi zdarzeniami zakrzepowymi w ciągu ostatnich 6 miesięcy, a także pacjentów z ciężką lub niestabilną dławicą piersiową lub niewydolnością serca klasy III lub IV (badanie 301) lub II do IV (badania 3011 i 302) wg NYHA, czy frakcją wyrzutową serca <50%.⁶

Częstość sercowo-naczyniowych działań niepożądanych u pacjentów przyjmujących octan abirateronu w porównaniu z placebo wynosiła:

• Migotanie przedsionków: 2,6% vs. 2,0%
• Tachykardia: 1,9% vs. 1,0%
• Dławica piersiowa: 1,7% vs. 0,8%
• Niewydolność serca: 0,7% vs. 0,2%
• Arytmia: 0,7% vs. 0,5%

Należy pamiętać, że wszyscy pacjenci w badaniach otrzymywali jednocześnie supresję androgenową (głównie analogi LHRH), co wiąże się z ryzykiem wystąpienia cukrzycy, zawału mięśnia sercowego, incydentów mózgowo-naczyniowych i nagłego zgonu z przyczyn kardiologicznych.⁷

Hepatotoksyczność

U pacjentów stosujących octan abirateronu obserwowano hepatotoksyczność manifestującą się poprzez zwiększenie aktywności AlAT, AspAT i stężenia całkowitego bilirubiny. Hepatotoksyczność stopnia 3. i 4. (np. AlAT lub AspAT zwiększone >5 x powyżej górnej granicy normy [GGN] lub bilirubina zwiększona >1,5 x GGN) wystąpiła u około 6% pacjentów, głównie w pierwszych 3 miesiącach leczenia. W badaniu 3011 takie przypadki stwierdzono u 8,4% pacjentów.^{5 x powyżej górnej granicy normy [GGN] lub bilirubina zwiększona o >1,5 x GGN) u około 6% pacjentów, którzy otrzymywali abirateronu octan, zwykle podczas pierwszych 3 miesięcy od rozpoczęcia terapii. W badaniu 3011, stwierdzano hepatotoksyczność stopnia 3. lub 4. u 8,4% pacjentów leczonych abirateronu octanem.”>8}

Z powodu hepatotoksyczności dziesięciu pacjentów przerwało stosowanie octanu abirateronu w badaniu 3011 (dwóch z hepatotoksycznością stopnia 2., sześciu stopnia 3., a dwóch stopnia 4.). Nie zanotowano zgonów spowodowanych hepatotoksycznością w tym badaniu.⁹

Pacjenci z wyjściowo podwyższonymi wartościami AlAT lub AspAT byli bardziej narażeni na wystąpienie zwiększenia wyników testów czynnościowych wątroby podczas terapii. W przypadku znaczącego wzrostu wartości (AlAT lub AspAT >5 x GGN lub bilirubiny >3 x GGN) konieczne było wstrzymanie lub przerwanie leczenia octanem abirateronu.^{5 x GGN lub zwiększenie bilirubiny o >3 x GGN, stosowanie abirateronu octanu było wstrzymywane lub przerywane.”>10}

Szczególnie istotny jest fakt, że u dwóch pacjentów z prawidłową wyjściową czynnością wątroby wystąpiło znaczne zwiększenie wyników testów czynnościowych wątroby (AlAT lub AspAT od 15 do 40 x GGN i bilirubina od 2 do 6 x GGN). Po odstawieniu octanu abirateronu wartości te powróciły do normy, a u jednego pacjenta wznowiono leczenie bez ponownego zwiększenia.¹¹

W badaniach klinicznych ryzyko hepatotoksyczności minimalizowano poprzez wykluczenie pacjentów z wyjściowym zapaleniem wątroby lub znaczącymi odstępstwami od normy w testach czynnościowych wątroby. Pacjenci ze zwiększeniem AlAT lub AspAT o >20 x GGN nie byli ponownie leczeni, a bezpieczeństwo ponownego wprowadzenia terapii w takich przypadkach nie jest znane.^{20 x GGN nie leczono ponownie. Nieznane jest bezpieczeństwo ponownego rozpoczęcia terapii u tych pacjentów.”>12}

Tabela działań niepożądanych

Poniżej przedstawiono tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych stwierdzonych podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego octan abirateronu do obrotu, wraz z częstością ich występowania i klasyfikacją układową.

Szczególne populacje pacjentów

Większą częstość występowania nadciśnienia i hipokaliemii obserwowano w populacji pacjentów wrażliwych na hormony (badanie 3011). Nadciśnienie stwierdzono u 36,7% pacjentów w tej grupie, w porównaniu do 11,8% i 20,2% odpowiednio w badaniach 301 i 302. Hipokaliemia wystąpiła u 20,4% pacjentów wrażliwych na hormony, w porównaniu do 19,2% i 14,9% w badaniach 301 i 302.¹³

Należy podkreślić, że częstość i nasilenie działań niepożądanych były większe w podgrupie pacjentów z wyjściowym statusem wydolności ECOG2 oraz u pacjentów w podeszłym wieku (≥75 lat).¹⁴

Zgłaszanie działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu kluczowe jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Personel medyczny powinien zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych (Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl).¹⁵

Działania niepożądane można również zgłaszać bezpośrednio podmiotowi odpowiedzialnemu.¹⁶