Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Abirateron Aristo

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania octanu abirateronu zostały zebrane na podstawie szeregu badań przeprowadzonych na zwierzętach, obejmujących ocenę toksyczności ogólnej, wpływu na rozród, potencjału genotoksycznego i rakotwórczego. Poniżej przedstawione są szczegółowe wyniki tych badań, które mają znaczenie dla oceny bezpieczeństwa stosowania leku u ludzi.¹

Badania toksyczności ogólnej

We wszystkich badaniach toksyczności przeprowadzonych na zwierzętach obserwowano istotne zmniejszenie stężeń krążącego testosteronu, co pozostaje zgodne z mechanizmem działania abirateronu jako inhibitora biosyntezy androgenów. Konsekwencją obniżonego poziomu testosteronu były następujące zmiany:²

• Zmniejszenie masy narządów, szczególnie tych zależnych od androgenów
• Zmiany morfologiczne w narządach rozrodczych
• Zmiany histopatologiczne w nadnerczach
• Zmiany w przysadce mózgowej
• Zmiany w tkance gruczołu sutkowego

Co istotne, wszystkie zaobserwowane zmiany były całkowicie lub częściowo odwracalne po zakończeniu podawania octanu abirateronu. Zmiany w narządach rozrodczych oraz innych narządach wrażliwych na androgeny wynikają bezpośrednio z farmakologicznego działania substancji czynnej. Wszystkie wywołane leczeniem zmiany hormonalne ulegały odwróceniu lub ustępowały w ciągu okresu obserwacji wynoszącego 4 tygodnie od przerwania podawania leku.³

Wpływ na rozród i rozwój

W badaniach oceniających wpływ octanu abirateronu na płodność u szczurów zaobserwowano istotne efekty zarówno u samców, jak i u samic. Podawanie substancji czynnej prowadziło do zmniejszenia płodności, jednak efekt ten był w pełni odwracalny. Po przerwaniu leczenia octanem abirateronu, płodność wracała do normy w ciągu 4 do 16 tygodni.⁴

Octan abirateronu był również badany pod kątem toksycznego wpływu na rozwój płodów szczurów. Substancja wykazywała negatywny wpływ na przebieg ciąży, powodując:⁵

• Zmniejszenie masy płodów
• Obniżenie wskaźników przeżycia płodów
• Wpływ na rozwój zewnętrznych narządów płciowych

Warto podkreślić, że mimo powyższych obserwacji, octan abirateronu nie wykazywał działania teratogennego, czyli nie powodował wad wrodzonych u płodów. Wszystkie zaobserwowane w badaniach wpływu na płodność i rozwój efekty były związane z farmakologicznym działaniem abirateronu jako inhibitora syntezy androgenów.⁶

Badania genotoksyczności i rakotwórczości

Poza zmianami obserwowanymi w narządach rozrodczych, które wystąpiły we wszystkich badaniach toksyczności, w konwencjonalnych badaniach nie stwierdzono szczególnych zagrożeń dla człowieka. Ocenę bezpieczeństwa przeprowadzono w oparciu o:⁷

• Konwencjonalne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa
• Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym
• Testy genotoksyczności
• Badania potencjału rakotwórczego

W badaniu potencjału rakotwórczego prowadzonym przez 6 miesięcy na transgenicznych myszach Tg.rasH2, octan abirateronu nie wykazywał działania rakotwórczego. Natomiast w długoterminowym 24-miesięcznym badaniu rakotwórczości przeprowadzonym na szczurach, zaobserwowano zwiększenie częstości występowania nowotworów komórek interstycjalnych w jądrach. Efekt ten uznaje się za specyficzny dla szczurów i związany z farmakologicznym działaniem abirateronu. Co istotne, u samic szczurów nie stwierdzono działania rakotwórczego octanu abirateronu.⁸

Wpływ na środowisko

Przeprowadzone badania wykazały, że substancja czynna abirateron stanowi potencjalne zagrożenie dla środowiska wodnego, szczególnie dla ryb. Informacja ta może mieć znaczenie dla odpowiedniego postępowania z niewykorzystanym produktem leczniczym lub odpadami pochodzącymi z tego produktu.⁹

Charakterystyka profilu bezpieczeństwa w badaniach przedklinicznych

Dane przedkliniczne wskazują, że octan abirateronu wykazuje specyficzny profil bezpieczeństwa związany przede wszystkim z jego mechanizmem działania jako inhibitora biosyntezy androgenów. Kluczowe obserwacje z badań przedklinicznych obejmują:¹⁰

• Odwracalne zmiany w układzie hormonalnym i narządach zależnych od androgenów
• Przemijający wpływ na płodność samców i samic, który ustępuje po przerwaniu leczenia
• Brak działania teratogennego, pomimo wpływu na rozwój płodów
• Brak istotnego potencjału genotoksycznego
• Specyficzny dla szczurów efekt rakotwórczy dotyczący komórek interstycjalnych jąder, związany z mechanizmem działania substancji

Powyższe dane przedkliniczne stanowią istotny element oceny bezpieczeństwa stosowania octanu abirateronu u ludzi i wskazują na przewidywalny profil działań niepożądanych, które są w głównej mierze związane z jego wpływem na układ hormonalny.¹¹