Charakterystyka profilu bezpieczeństwa abirateronu

Profil bezpieczeństwa leku Abirateron Aristo został szczegółowo zbadany w ramach badań klinicznych fazy 3. Analiza połączonych danych z tych badań wykazała, że najczęstsze działania niepożądane (występujące u ≥10% pacjentów) obejmują: obrzęk obwodowy, hipokaliemię, nadciśnienie tętnicze, zakażenia dróg moczowych oraz zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej i/lub asparaginianowej.¹

Do innych istotnych klinicznie działań niepożądanych zalicza się: choroby serca, hepatotoksyczność, złamania oraz alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych.²

Działania mineralokortykosteroidowe

Ze względu na mechanizm działania, abirateron może wywoływać nadciśnienie tętnicze, hipokaliemię oraz zastój płynów. W badaniach fazy 3 odnotowano wyższą częstość występowania tych działań niepożądanych u pacjentów leczonych abirateronem w porównaniu do grupy placebo:³

• Hipokaliemia: 18% vs. 8% w grupie placebo
• Nadciśnienie tętnicze: 22% vs. 16% w grupie placebo
• Zastój płynów (obrzęk obwodowy): 23% vs. 17% w grupie placebo

Ciężkie działania niepożądane (stopnia 3. i 4. wg CTCAE) występowały z następującą częstością:⁴

• Hipokaliemia stopnia 3. i 4.: 6% vs. 1% w grupie placebo
• Nadciśnienie tętnicze stopnia 3. i 4.: 7% vs. 5% w grupie placebo
• Zastój płynów stopnia 3. i 4.: 1% vs. 1% w grupie placebo

Reakcje mineralokortykosteroidowe można zazwyczaj skutecznie leczyć. Jednoczesne zastosowanie kortykosteroidów zmniejsza częstość i nasilenie tych działań niepożądanych.⁵

Szczegółowe działania niepożądane

Działania sercowo-naczyniowe

Z badań klinicznych fazy 3 wykluczano pacjentów z niepoddającym się leczeniu nadciśnieniem tętniczym, istotną klinicznie chorobą serca, potwierdzonym zawałem mięśnia sercowego lub tętniczymi zdarzeniami zakrzepowymi w okresie ostatnich 6 miesięcy, ciężką lub niestabilną dusznicą bolesną, niewydolnością serca klasy III lub IV (badanie 301) lub niewydolnością serca klasy II do IV (badania 3011 i 302) wg NYHA, lub frakcją wyrzutową serca wynoszącą <50%.<sup data-drug="Abirateron Aristo" data-section="Działania niepożądane" title="Trzy badania fazy 3 przeprowadzono z wyłączeniem pacjentów z niepoddającym się leczeniu nadciśnieniem tętniczym, istotną klinicznie chorobą serca, potwierdzoną zawałem mięśnia sercowego lub tętniczymi zdarzeniami zakrzepowymi w okresie ostatnich 6 miesięcy, z ciężką lub niestabilną dusznicą bolesną lub niewydolnością serca klasy III lub IV (badanie 301) lub niewydolnością serca klasy II do IV (badania 3011 i 302) wg NYHA lub frakcją wyrzutową serca wynoszącą 6

Wszyscy włączeni pacjenci (zarówno w grupie aktywnie leczonej, jak i placebo) otrzymywali jednocześnie supresję androgenową, głównie z zastosowaniem analogów LHRH, których stosowanie wiązało się z ryzykiem wystąpienia cukrzycy, zawału mięśnia sercowego, incydentów mózgowo-naczyniowych i nagłego zgonu z przyczyn kardiologicznych.⁷

Częstość sercowo-naczyniowych działań niepożądanych w badaniach 3 fazy u pacjentów stosujących abirateron octan, w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo, była następująca:⁸

• Migotanie przedsionków: 2,6% vs. 2,0% w grupie placebo
• Tachykardia: 1,9% vs. 1,0% w grupie placebo
• Dławica piersiowa: 1,7% vs. 0,8% w grupie placebo
• Niewydolność serca: 0,7% vs. 0,2% w grupie placebo
• Arytmia: 0,7% vs. 0,5% w grupie placebo

Hepatotoksyczność

U pacjentów stosujących abirateron stwierdzano hepatotoksyczność przejawiającą się zwiększoną aktywnością AlAT, AspAT i stężeniem całkowitej bilirubiny. W badaniach klinicznych fazy 3 hepatotoksyczność stopni 3. i 4. (np. AlAT lub AspAT zwiększone o >5 x powyżej górnej granicy normy [GGN] lub bilirubina zwiększona o >1,5 x GGN) wystąpiła u około 6% pacjentów, najczęściej w pierwszych 3 miesiącach terapii.^{5 x powyżej górnej granicy normy [GGN] lub bilirubina zwiększona o >1,5 x GGN) u około 6% pacjentów, którzy otrzymywali abirateronu octan, zwykle podczas pierwszych 3 miesięcy od rozpoczęcia terapii.”>9}

W badaniu 3011 hepatotoksyczność stopnia 3. lub 4. wystąpiła u 8,4% pacjentów leczonych abirateronem. Dziesięciu pacjentów przerwało leczenie z powodu hepatotoksyczności: dwóch z hepatotoksycznością stopnia 2., sześciu z hepatotoksycznością stopnia 3. i dwóch z hepatotoksycznością stopnia 4. W tym badaniu nie odnotowano zgonów z powodu hepatotoksyczności.¹⁰

Pacjenci z wyjściowo podwyższonymi wartościami AlAT lub AspAT częściej doświadczali zwiększenia wyników testów czynnościowych wątroby niż pacjenci rozpoczynający leczenie z prawidłowymi wartościami.¹¹

Przy wystąpieniu zwiększenia AlAT lub AspAT o >5 x GGN lub bilirubiny o >3 x GGN, leczenie abirateronem było wstrzymywane lub przerywane. Odnotowano dwa przypadki znacznego zwiększenia wyników testów czynnościowych wątroby u pacjentów z prawidłową wyjściową czynnością wątroby, którzy doświadczyli zwiększenia AlAT lub AspAT od 15 do 40 x GGN i zwiększenia bilirubiny od 2 do 6 x GGN. Po odstawieniu abirateronu u obu pacjentów testy czynnościowe wątroby powróciły do normy, a u jednego pacjenta wznowiono leczenie bez ponownego zwiększenia wyników.^{5 x GGN lub zwiększenie bilirubiny o >3 x GGN, stosowanie abirateronu octanu było wstrzymywane lub przerywane. W dwóch przypadkach wystąpiło znaczne zwiększenie wyników testów czynnościowych wątroby. Tych dwóch pacjentów z prawidłową wyjściową czynnością wątroby doświadczyło zwiększenia AlAT lub AspAT od 15 do 40 x GGN i zwiększenia bilirubiny od 2 do 6 x GGN. Po odstawieniu abirateronu octanu u obu pacjentów testy czynnościowe wątroby powróciły do normy a u jednego pacjenta wznowiono leczenie bez ponownego zwiększania się wyników testów.”>12}

W badaniu 302 zwiększenie AlAT lub AspAT stopnia 3. lub 4. wystąpiło u 35 (6,5%) pacjentów leczonych abirateronem. Zwiększona aktywność aminotransferaz ustąpiła u wszystkich pacjentów z wyjątkiem 3 (u 2 z nowymi przerzutami do wątroby, a u 1 ze zwiększeniem AspAT po około 3 tygodniach od podania ostatniej dawki).¹³

W badaniach fazy 3 rezygnacje z leczenia z powodu zwiększenia AlAT i AspAT lub nieprawidłowej czynności wątroby odnotowano u 1,1% pacjentów leczonych abirateronem i u 0,6% pacjentów otrzymujących placebo. Nie było przypadków zgonów z powodu hepatotoksyczności.¹⁴

Ryzyko hepatotoksyczności w badaniach klinicznych zostało zmniejszone poprzez wykluczenie pacjentów z wyjściowym zapaleniem wątroby lub znaczącymi nieprawidłowościami w testach czynnościowych wątroby. Z poszczególnych badań wykluczano pacjentów spełniających następujące kryteria:^{1,5 x GGN oraz pacjentów z czynnym lub objawowym wirusowym zapaleniem wątroby lub przewlekłą chorobą wątroby; wodobrzusze lub zaburzenia krwotoczne jako następstwa dysfunkcji wątroby były wykluczane z badania. Z badania 301 wykluczano pacjentów z wyjściowymi wartościami AlAT i AspaT ≥2,5 x GGN w przypadku braku przerzutów do wątroby i >5 x GGN w razie obecności przerzutów do wątroby. Z badania 302 wykluczano pacjentów z przerzutami do wątroby oraz z wyjściowymi wartościami AlAT i AspAT ≥2,5 x GGN.”>15}

• Badanie 3011: pacjenci z wyjściowymi wartościami AlAT i AspAT ≥2,5 x GGN, bilirubiny >1,5 x GGN oraz pacjenci z czynnym lub objawowym wirusowym zapaleniem wątroby, przewlekłą chorobą wątroby, wodobrzuszem lub zaburzeniami krwotocznymi jako następstwami dysfunkcji wątroby
• Badanie 301: pacjenci z wyjściowymi wartościami AlAT i AspAT ≥2,5 x GGN w przypadku braku przerzutów do wątroby i >5 x GGN w razie obecności przerzutów do wątroby
• Badanie 302: pacjenci z przerzutami do wątroby oraz z wyjściowymi wartościami AlAT i AspAT ≥2,5 x GGN

Ujawnienie się nieprawidłowych wyników testów czynnościowych wątroby u pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych skutkowało zdecydowanym postępowaniem, wymagającym przerwania leczenia i zezwoleniem na wznowienie terapii dopiero po powrocie wyników testów do wartości wyjściowych. Pacjentów ze zwiększeniem AlAT lub AspAT o >20 x GGN nie leczono ponownie. Nie jest znane bezpieczeństwo ponownego rozpoczęcia terapii u tych pacjentów. Mechanizm hepatotoksyczności nie został w pełni poznany.^{20 x GGN nie leczono ponownie. Nieznane jest bezpieczeństwo ponownego rozpoczęcia terapii u tych pacjentów. Mechanizm hepatotoksyczności nie jest poznany.”>16}

Zestawienie działań niepożądanych

Poniższa tabela przedstawia szczegółowe zestawienie działań niepożądanych zgłoszonych podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu leku do obrotu, wraz z częstością występowania i nasileniem objawów.

* Niewydolność serca obejmuje także: zastoinową niewydolność serca, dysfunkcję lewej komory i zmniejszenie frakcji wyrzutowej.
** Złamania obejmują osteoporozę i wszystkie złamania poza złamaniami patologicznymi.<sup data-drug="Abirateron Aristo" data-section="Działania niepożądane" title="Działania niepożądane stwierdzone podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu przedstawiono poniżej wg kategorii częstości występowania. Kategorie częstości zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (17

Zgłaszanie działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:¹⁸

Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa
tel.: + 48 22 49-21-301
fax: + 48 22 49-21-309
strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.¹⁹