Właściwości farmakodynamiczne leku Abirateron Aristo

Abirateron Aristo należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako leki stosowane w terapii hormonalnej, inni antagoniści hormonów i ich pochodne, kod ATC: L02BX03. Substancja aktywna – abirateronu octan – wykazuje unikalne właściwości farmakodynamiczne, które determinują jego skuteczność w leczeniu nowotworów prostaty.¹

Mechanizm działania

Zasadniczym mechanizmem działania abirateronu jest hamowanie biosyntezy androgenów. Abirateronu octan stanowi prekursor leku, który in vivo ulega konwersji do abirateronu – aktywnego inhibitora biosyntezy androgenów. Specyficzność działania abirateronu opiera się na wybiórczym hamowaniu aktywności enzymu 17α-hydroksylazy i C17,20-liazy (CYP17). Enzym ten pełni kluczową rolę w procesie biosyntezy androgenów, występując w jądrach, nadnerczach oraz tkankach nowotworowych gruczołu krokowego.²

CYP17 katalizuje przemianę prekursorów steroidowych – pregnenolonu i progesteronu – do prekursorów testosteronu, jakimi są dehydroepiandrosteron (DHEA) i androstenodion. Proces ten zachodzi w wyniku reakcji 17α-hydroksylacji oraz rozerwania wiązania C17,20. Poprzez hamowanie CYP17, abirateron blokuje kluczowy etap biosyntezy androgenów, co prowadzi do istotnego zmniejszenia stężenia testosteronu oraz innych androgenów w surowicy krwi.³

Należy zaznaczyć, że hamowanie CYP17 skutkuje również zwiększonym wytwarzaniem mineralokortykosteroidów w nadnerczach, co ma znaczenie kliniczne i wymaga odpowiedniego monitorowania podczas terapii.⁴

Efekty farmakodynamiczne

Głównym efektem farmakodynamicznym abirateronu jest redukcja stężenia androgenów w organizmie. Lek ten zmniejsza stężenie testosteronu i innych androgenów w surowicy do wartości niższych niż uzyskiwane w wyniku stosowania samych analogów hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH) lub orchidektomii. Jest to bezpośredni rezultat selektywnego hamowania enzymu CYP17, niezbędnego w procesie biosyntezy androgenów.⁵

W praktyce klinicznej, jako biomarker u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego stosuje się antygen specyficzny dla prostaty (PSA). Badania kliniczne fazy 3 u pacjentów z niepowodzeniem wcześniejszej chemioterapii z zastosowaniem taksanów wykazały, że 38% pacjentów leczonych abirateronu octanem osiągnęło co najmniej 50% zmniejszenie wartości PSA w porównaniu do wartości wyjściowych, podczas gdy w grupie placebo taki efekt uzyskało jedynie 10% pacjentów.⁶

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność kliniczna abirateronu została potwierdzona w trzech randomizowanych, wieloośrodkowych badaniach klinicznych 3 fazy z kontrolą placebo. Badania te (oznaczone jako 3011, 302 i 301) przeprowadzono u pacjentów z przerzutowym hormonowrażliwym rakiem gruczołu krokowego (mHSPC) oraz przerzutowym opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego (mCRPC).⁷

Badanie 3011 – pacjenci z nowym rozpoznaniem mHSPC wysokiego ryzyka

Do badania 3011 włączono pacjentów z nowo rozpoznanym przerzutowym hormonowrażliwym rakiem gruczołu krokowego (diagnoza w okresie 3 miesięcy od randomizacji), którzy charakteryzowali się czynnikami prognostycznymi wysokiego ryzyka. Kryteria wysokiego ryzyka definiowano jako obecność co najmniej 2 z 3 następujących czynników:⁸

• Suma Gleasona ≥8
• Obecność 3 lub więcej zmian w Rtg kości
• Obecność mierzalnych przerzutów trzewnych (z wyłączeniem węzłów chłonnych)⁹

W ramieniu z aktywnym leczeniem pacjenci otrzymywali abirateron w dawce 1000 mg na dobę, w skojarzeniu z małą dawką prednizonu 5 mg raz na dobę oraz terapią supresji androgenowej (agonista LHRH lub orchidektomia), co stanowiło standard leczenia. Natomiast pacjenci w grupie kontrolnej otrzymywali supresję androgenową oraz placebo zamiast abirateronu i prednizonu.¹⁰

Badanie 302 objęło pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali docetakselu, podczas gdy do badania 301 włączono pacjentów po wcześniejszej terapii docetakselem. We wszystkich badaniach pacjenci stosowali analogi LHRH lub byli poddani orchidektomii. W grupach aktywnie leczonych abirateron podawano w dawce 1000 mg na dobę w skojarzeniu z małą dawką prednizonu lub prednizolonu 5 mg dwa razy na dobę. Grupy kontrolne otrzymywały placebo oraz małą dawkę prednizonu lub prednizolonu 5 mg dwa razy na dobę.¹¹

Warto zaznaczyć, że we wszystkich badaniach zalecano kontynuację leczenia do momentu spełnienia kryteriów wykluczenia, nawet w przypadku zmian stężenia PSA w osoczu, które nie zawsze korelują z korzystnymi rezultatami klinicznymi.¹²

Należy podkreślić, że stosowanie spironolaktonu było niedozwolone we wszystkich badaniach ze względu na jego zdolność do wiązania się z receptorem androgenowym i potencjalne zwiększanie stężenia PSA.¹³

Charakterystyka pacjentów w badaniu 3011

W badaniu 3011 uczestniczyło 1199 pacjentów, których mediana wieku wynosiła 67 lat. Rozkład pacjentów leczonych abirateronem według grup rasowych przedstawiał się następująco:¹⁴

• Rasa biała (kaukaska) – 832 pacjentów (69,4%)
• Rasa azjatycka – 246 pacjentów (20,5%)
• Rasa czarna lub afroamerykańska – 25 pacjentów (2,1%)
• Inna – 80 pacjentów (6,7%)
• Nieznana i/lub niezgłoszona – 13 pacjentów (1,1%)
• Indianie amerykańscy lub rdzenni mieszkańcy Alaski – 3 pacjentów (0,3%)¹⁵

Stan sprawności według skali ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) wynosił 0 lub 1 u 97% pacjentów, co wskazuje na dobry stan ogólny uczestników badania.¹⁶

Z badania wykluczono pacjentów ze stwierdzonymi przerzutami do mózgu, niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym, poważną chorobą serca lub niewydolnością serca klasy II do IV według NYHA. Nie włączono również pacjentów wcześniej leczonych na raka gruczołu krokowego farmakoterapią, radioterapią lub chirurgicznie, z wyjątkiem tych poddanych terapii supresji androgenowej (ADT) do 3 miesięcy lub 1 cyklowi radioterapii paliatywnej, bądź terapii chirurgicznej w celu leczenia objawów wynikających z przerzutów.¹⁷

Punkty końcowe badania

Równorzędnymi, pierwszorzędowymi punktami końcowymi skuteczności w badaniu 3011 były:¹⁸

• Przeżycie całkowite (OS) – czas od randomizacji do zgonu z jakiejkolwiek przyczyny
• Przeżycie bez progresji radiograficznej (rPFS) – czas od randomizacji do wystąpienia progresji radiograficznej lub zgonu z jakiejkolwiek przyczyny

Progresja radiograficzna była definiowana jako:¹⁹

• Progresja w RTG kości (zgodnie ze zmodyfikowanymi kryteriami PCWG2 – Prostate Cancer Working Group 2)
• Progresja zmian w tkankach miękkich w badaniach tomografii komputerowej (TK) lub rezonansu magnetycznego (NMR), oceniana według kryteriów RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)

Mediana nasilenia bólu na początku badania, oceniana za pomocą skróconego formularza bólu (BPI-SF), wyniosła 2,0 zarówno w grupie otrzymującej abirateron, jak i w grupie placebo.²⁰

Oprócz pierwszorzędowych punktów końcowych, w badaniu oceniano także następujące parametry:²¹

• Czas do wystąpienia zdarzenia związanego z kośćcem (SRE)
• Czas do następnej terapii raka gruczołu krokowego
• Czas do rozpoczęcia chemioterapii
• Czas do progresji bólowej
• Czas do progresji PSA

Leczenie w badaniu kontynuowano do momentu progresji choroby, wycofania zgody na udział w badaniu przez pacjenta, wystąpienia nietolerowanej toksyczności lub zgonu.²²

Wyniki badania 3011 wykazały istotną statystycznie różnicę w przeżyciu bez progresji radiograficznej (rPFS) pomiędzy grupą otrzymującą abirateron a grupą placebo.²³