Rak skóry nieczerniakowy – Patofizjologia i mechanizm

Rak skóry nieczerniakowy
Patofizjologia i mechanizm

Nowotwory skóry niebędące czerniakiem (NMSC), w tym rak podstawnokomórkowy (BCC) i rak kolczystokomórkowy (SCC), są najczęściej diagnozowanymi nowotworami u ludzi, a ich patogeneza jest wieloczynnikowa. Kluczowym czynnikiem ryzyka jest skumulowana ekspozycja na promieniowanie ultrafioletowe (UV), zwłaszcza UVA (320–400 nm) i UVB (280–320 nm), które indukuje mutacje DNA, m.in. w genie supresorowym TP53, oraz prowadzi do immunosupresji i produkcji reaktywnych form tlenu (ROS). W BCC dominują mutacje w genach PTCH1 i TP53, a w SCC dodatkowo obserwuje się zmiany w CDKN2A, RAS i innych loci. Mechanizmy naprawy DNA, takie jak fotoliaza i naprawa przez wycinanie nukleotydów (NER), są istotne w przeciwdziałaniu uszkodzeniom wywołanym UV. Ponadto, zaburzenia szlaku sygnałowego Sonic Hedgehog oraz rola układu immunologicznego, zwłaszcza w kontekście immunosupresji (np. u pacjentów po przeszczepach), mają kluczowe znaczenie w karcynogenezie NMSC.

Patogeneza nowotworów skóry niebędących czerniakiem (NMSC)

Nowotwory skóry niebędące czerniakiem (NMSC) są najczęściej diagnozowanymi nowotworami u ludzi. Proces karcynogenezy skóry nie jest jeszcze w pełni poznany, jednak przeprowadzono liczne badania, aby lepiej wyjaśnić mechanizmy prowadzące do złośliwości. W patogenezie NMSC rolę odgrywa wiele czynników ryzyka, w tym zmiany genetyczne i molekularne, immunosupresja oraz promieniowanie ultrafioletowe.¹²³

Rola promieniowania ultrafioletowego w patogenezie NMSC

Głównym czynnikiem ryzyka karcynogenezy skórnej jest skumulowana ekspozycja na promieniowanie UV pochodzące ze światła słonecznego i/lub łóżek opalających, co prowadzi do indukowanych przez UV zmian w ekspresji białek skórnych. Ekspozycja na promieniowanie UV jest uważana za kompletny karcynogen, ponieważ wpływa na każdy etap karcynogenezy. Powoduje uszkodzenia komórkowe poprzez redukcję odpowiedzi immunologicznych zależnych od komórek, produkcję reaktywnych form tlenu (ROS) i zmiany w DNA.¹³

Przewlekła ekspozycja na niejonizujące promieniowanie słoneczne, szczególnie UVA i UVB, jest najważniejszym czynnikiem ryzyka w patogenezie raka podstawnokomórkowego (BCC). Wykazano, że promieniowanie UV keratynocytów zwiększa produkcję genu pro-opiomelanokortyny (POMC) i hormonu stymulującego α-melanocyty (αMSH), które mają kluczowe znaczenie w określaniu, czy skóra produkuje barwnik brunatno-czarny (eumelaninę) czy barwnik czerwono-żółty (feomelaninę).¹³

Promieniowanie UV powoduje nie tylko bezpośrednie uszkodzenie DNA, ale także pośrednie uszkodzenie DNA poprzez wytwarzanie wolnych rodników i immunosupresję indukowaną przez UV. Promieniowanie UVB uszkadza DNA bezpośrednio, powodując mutacje cytozyna-tymina w miejscach dipirymidynowych, natomiast promieniowanie UVA jest 10 000 razy mniej mutagenne, ale znacznie bardziej obecne w naturalnym promieniowaniu UV.¹³⁴

Zasugerowano, że ekspozycja na przewlekłe promieniowanie UVB powoduje aktywację heparanazy, która powoduje degradację siarczanu heparyny i zwiększa interakcję między czynnikiem wzrostu naskórka a skórą właściwą. W związku z tym heparanaza jest zaangażowana w powstawanie BCC i SCC (raka kolczystokomórkowego).¹³

Zmiany genetyczne i molekularne w patogenezie NMSC

Nowotwory skóry niebędące czerniakiem rozwijają się, gdy w komórkach skóry zachodzą zmiany w DNA. W komórkach nowotworowych zmiany DNA dają inne instrukcje, które mówią komórkom nowotworowym, aby szybko rosły i mnożyły się. Komórki nowotworowe mogą nadal żyć, gdy zdrowe komórki mogłyby umrzeć. Powoduje to nadmiar komórek.⁵

Ekspozycja na promieniowanie UV wpływa na ekspresję p53, która jest zmieniona zarówno w rogowaceniu słonecznym (AK), jak i w SCC. Uważa się, że rak kolczystokomórkowy skóry powstaje w procesie wieloetapowym, stopniowo nabywając mutacje, które prowadzą do bardziej agresywnego zachowania.¹³

Czynniki genetyczne odgrywają kluczową rolę w rozwoju raka. Określone mechanizmy, geny i cechy mikrośrodowiska guza są zaangażowane w ten proces. Wśród znanych przyczyn środowiskowych głównym czynnikiem w etiologii raka skóry jest promieniowanie UV (UVR), które można sklasyfikować na podstawie długości fali jako UVA1 (340–400 nm), UVA2 (320–340 nm), UVB (280–320 nm) i UVC (200–280 nm).⁶

Znane są mechanizmy naprawy uszkodzeń DNA, takie jak fotoliaza DNA usuwająca wiązania kowalencyjne między sąsiednimi pirymidynami oraz naprawa przez wycinanie nukleotydów (NER) dla dimerów cyklobutanu pirymidyny powstałych w wyniku promieniowania UVB. Zaproponowano geny kandydujące dla odpowiedzi na promieniowanie UV.⁶

Zaburzenia szlaków sygnałowych w NMSC

Zakłócenia w funkcjonowaniu podstawowych szlaków sygnałowych kontrolujących wzrost komórek nadal napędzają procesy karcynogenezy. Sygnalizacja Sonic Hedgehog, wysoce konserwatywny szlak rozwojowy w organogenezie od etapów embrionalnych, oraz jej rola w utrzymaniu, regeneracji i naprawie tkanek, są znane od dziesięcioleci.⁶

Zaburzenie funkcji genu TP53 zostało uznane za drugą najczęstszą przyczynę BCC, ze względu na brak zatrzymania cyklu komórkowego przy uszkodzeniu DNA. System immunologiczny i jego regulacja są niezbędne w powstawaniu NMSC i tworzeniu się mikrośrodowiska guza.⁶

Połączenie indukowanych przez UVB ROS, uszkodzeń DNA oraz uwalniania cytokin i chemokin wpływa na stabilność komórek naskórka. Z genetycznego punktu widzenia, inne cząsteczki immunologiczne zostały również powiązane z ryzykiem NMSC.⁶

Badania oparte na sekwencjonowaniu transkryptomu i zintegrowanej bioinformatyce pozwoliły zidentyfikować i zwalidować różnicowo ekspresjonowane geny (DEG) prawdopodobnie zaangażowane w patogenezę SCC, chociaż potrzebne będą kolejne badania, aby zrozumieć ich mechanizmy.⁶

Patogeneza raka podstawnokomórkowego (BCC)

Rak podstawnokomórkowy (BCC) to bardzo częsty rak skóry powstający z warstwy podstawnej naskórka i jego przydatków. BCC i rak kolczystokomórkowy skóry (cSCC) są również wspólnie nazywane „rakiem skóry niebędącym czerniakiem” lub „rakami keratynocytów”.⁷

W patogenezie molekularnej BCC kluczową rolę odgrywają geny PTCH1, TP53 oraz inne geny. Promieniowanie ultrafioletowe jest głównym czynnikiem środowiskowym wpływającym na rozwój BCC.⁷

Najczęstszym czynnikiem przyczynowym BCC jest promieniowanie UV. Wykazano, że promieniowanie UVB indukuje charakterystyczne mutacje DNA w keratynocytach zwane dimerami dipirymidyny i manifestuje się jako charakterystyczne mutacje w genie supresorowym guza białka 53 (TP53). Chociaż dokładny mechanizm rozprzestrzeniania się BCC pozostaje niejasny, uważa się, że powstaje on, gdy mutacje kontrolujące wzrost komórek aktywują pluripotencjalne komórki macierzyste w naskórku.⁸

BCC prawdopodobnie rozpoczyna się jako różnicowanie monoklonalne po mutacji genu, ale dalsze mutacje w różnych częściach guza mogą prowadzić do podklonów. Zmiany w genie PTCH powstają w dwóch trzecich BCC, mutacje p53 w połowie, a rzadziej mutacje w innych loci, w tym onkogenach ras. Occasionally obserwuje się delecje w chromosomie 9q. BCC mają wysoką aktywność telomerazy i mogą być związane ze zmniejszoną naprawą uszkodzeń DNA wywołanych przez UV.⁹

Patogeneza raka kolczystokomórkowego (SCC)

W przeciwieństwie do BCC, skumulowana ekspozycja na słońce jest największym czynnikiem ryzyka dla SCC. Czynniki chemiczne są bardziej prawdopodobnie związane z SCC niż z BCC. SCC ma zmiany prekursorowe, stopniowo staje się bardziej inwazyjny i agresywny, i może dawać przerzuty.⁹

Zmiany prekursorowe, rogowacenie słoneczne, powstają w skórze uszkodzonej przez słońce i histologicznie wykazują dysplastyczne keratynocyty w dolnej części naskórka. W wewnątrzepidermalnym SCC (choroba Bowena) występuje pełna dysplazja, która jest bardziej podatna na przejście w chorobę inwazyjną niż rogowacenie słoneczne.⁹

Wymagane są czynniki inicjujące i promujące guza; promieniowanie ultrafioletowe ma obie właściwości. Dane in vitro i na zwierzętach sugerują również rolę cyklooksygenazy-2 w tworzeniu rogowacenia słonecznego i raków kolczystokomórkowych.⁹

SCC rozpoczyna się jako różnicowanie monoklonalne w keratynocycie, a następnie doświadcza dalszych mutacji genetycznych w p53, CDKN2A, PTCH, ras i innych genach. Często obserwuje się delecje w kilku chromosomach.⁹

Rola immunosupresji w patogenezie NMSC

Immunosupresja również odgrywa rolę w karcynogenezie, prowadząc do łatwiejszego rozwoju NMSC. Promieniowanie UV ma również działanie hamujące na odporność skóry.¹³

Immunosupresja u pacjentów po przeszczepie narządów znacznie przyczynia się do zwiększonej częstości występowania NMSC. Sprawia to, że rak skóry, szczególnie SCC, występuje 65-250 razy częściej u pacjentów z immunosupresją po przeszczepie narządów niż w populacji ogólnej. SCC u tych pacjentów wydaje się również bardziej agresywny.¹⁰

Może to sugerować, że uśpione komórki/zmiany prekursorowe SCC występują z dużą częstością, ale są dobrze kontrolowane przez układ odpornościowy. BCC mogą być mniej zależne od nadzoru immunologicznego, co podkreśla ich inną etiologię.¹⁰

Zwiększenie liczby komórek T regulatorowych w skórze przy jednoczesnym zmniejszeniu liczby komórek T efektorowych, przechyla równowagę od odporności komórkowej w kierunku immunosupresji.¹¹

Rola czynników wirusowych w patogenezie NMSC

Beta-HPV jest uważany za kofaktor w patogenezie SCC u pacjentów z immunosupresją. Rzeczywiście, wiele badań wykryło DNA z wielu typów beta-HPV w zmianach SCC, stwierdzając, że beta-HPV gatunku 2 jest podtypem wysokiego ryzyka.¹

Pewne onkogenne wirusy, takie jak HPV, EBV i niedawno odkryty Polyomavirus komórek Merkla (McPhee), wykazują potencjał onkogenny dla NMSC. Onkoproteiny E6 i E7 produkowane przez HPV mogą integrować się z genomem keratynocytów gospodarza.¹¹

Molekularne mechanizmy patogenezy NMSC

Wirus brodawczaka ludzkiego (HPV) odgrywa ważną rolę w rozwoju raka skóry. Badania wykazały istotne interakcje między HPV a promieniowaniem UV, cytokinami i białkami komórkowymi gospodarza, w tym p53 i pro-apoptotycznym białkiem Bak z rodziny Bcl-2, przyczyniając się do złośliwej transformacji keratynocytów skórnych i pojawienia się NMSC zarówno w populacjach immunokompetentnych, jak i immunosupresowanych.¹²

Najważniejszym białkiem zaangażowanym we wczesną karcynogenezę SCC indukowaną przez UV wydaje się być supresor nowotworu p53. Najbardziej uderzającym dowodem na to, że deregulacja szlaku Hh jest wczesnym wydarzeniem w formowaniu BCC, pochodzą z badań na transgenicznych modelach in vivo. Na podstawie tych badań, obecne dowody pokazują, że sama deregulacja szlaku Hh może szybko generować BCC bezpośrednio z normalnych keratynocytów.¹³

Patogeneza BCC jest związana z kilkoma genami supresorowymi nowotworów i proto-onkogenami, w tym członkami rodziny RAS, szlakiem Sonic Hedgehog (PTCH1 i SMO) oraz genem supresorowym nowotworu TP53. Upośledzona aktywacja szlaku Sonic Hedgehog wydaje się być kluczowym elementem w karcynogenezie BCC.¹¹

Podsumowując, chociaż karcynogeneza skóry nie jest jeszcze w pełni zrozumiana, liczne badania wykazały obecność zmian genetycznych i molekularnych zaangażowanych w ten proces. Dodatkowo znanych jest wiele czynników ryzyka NMSC, co pozwala na skuteczną profilaktykę rozwoju NMSC.¹²³

Kolejne rozdziały

Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.

Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.

Materiały źródłowe

#1 Non Melanoma Skin Cancer Pathogenesis Overview
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5874663/
(1) Background: Non-melanoma skin cancer is the most frequently diagnosed cancer in humans. The process of skin carcinogenesis is still not fully understood. However, several studies have been conducted to better explain the mechanisms that lead to malignancy; […] (3) Results: Several papers reported genetic and molecular alterations leading to non-melanoma skin cancer. Plenty of risk factors are involved in non-melanoma skin cancer pathogenesis, including genetic and molecular alterations, immunosuppression, and ultraviolet radiation; […] (4) Conclusion: Although skin carcinogenesis is still not fully understood, several papers demonstrated that genetic and molecular alterations are involved in this process. In addition, plenty of non-melanoma skin cancer risk factors are now known, allowing for an effective prevention of non-melanoma skin cancer development.
#1 Non Melanoma Skin Cancer Pathogenesis Overview
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5874663/
In the pathogenesis of NMSC and AKs different factors play an important role, including UV rays, X-rays, HPV, arsenic compounds, and other chemical products. […] As reported by several papers, the primary risk factor for cutaneous carcinogenesis is cumulative UV exposure from sunlight and/or tanning beds, which lead to UV-induced alteration in skin protein expression. […] UV exposure is considered as a complete carcinogen, since it affects each stage of carcinogenesis. In fact, it leads to cellular damage because of the reduction of cell-mediated immune responses, production of reactive oxygen species (ROS) and DNA alteration. […] Chronic exposure to nonionizing solar radiation, specifically UVA and UVB, is the most important risk factor in BCC pathogenesis. […] It has been reported that UV irradiation of keratinocytes enhances the pro-opiomelanocortin gene (POMC) and -melanocyte-stimulating hormone (MSH) production, which are critically involved in determining whether the skin produces brown-black pigment (eumelanin) or red-yellow pigment (pheomelanin).
#1 Non Melanoma Skin Cancer Pathogenesis Overview
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5874663/
Furthermore, it must be highlighted that UV radiation induces not only direct DNA damage but also indirect DNA damage by producing free radicals and UV-induced immunosuppression. […] It has been suggested that exposure to chronic UVB radiation determines heparanase activation, which causes the degradation of heparin sulfate and increments the interaction between the epidermal growth factor and the dermis. […] Therefore, heparanase is involved in BCC and SCC formation. […] In addition, UV exposure affects the p53 expression, which is altered in both AKs and SCC. […] Therefore, this mutation could further confirm that AK is an invasive SCC (iSCC) precursor. […] X-rays play a role in the pathogenesis of NMSC. […] It has been reported that therapeutic ionizing radiations (IRs), such as X-rays, lead to an increased risk of both BCC and SCC.
#1 Non Melanoma Skin Cancer Pathogenesis Overview
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5874663/
Beta-HPV is thought to be a cofactor in SCC pathogenesis in immunosuppressed patients. […] Indeed, many studies have detected DNA from multiple beta-HPV types in SCC lesions, concluding that beta-HPV species 2 is a high-risk subtype. […] The risk of developing SCC is also increased by exposure to carcinogenic chemicals, above all arsenic. […] Immunosuppression also plays a role in carcinogenesis, leading to an easier NMSC development. […] It has been postulated that the heterogeneous expression of class I HLA proteins in SCC may also explain why immunosuppression increases the SCC risk 65-fold, but BCC risk only 10-fold. […] Therefore, Yesantharao et al. proposed that the abnormal expression of the HLA-G protein on the surface of SCC cancer cells in immunosuppressed patients allowed for the evasion of immune surveillance.
#1 Non Melanoma Skin Cancer Pathogenesis Overview
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5874663/
In addition, UV radiation also has suppressive effects on skin immunity. […] AK shows the earliest changes at the basal layer of the interfollicular epidermis. […] Inactivation of p53 induced by UVB has been demonstrated in the basal keratinocytes of AK. […] In conclusion, these underlying differences in tumor antigens may have altered the association between SCC and HLA-A*11 in these population. […] Non-melanoma skin cancers (NMSCs) are the most common malignancy worldwide, of which 99% are basal cell carcinomas (BCCs) and squamous cell carcinomas (SCCs) of skin. […] Both basal cells and squamous cells belong to keratinocytes, therefore sometimes BCC and SCC are termed keratinocyte cancer. […] One shared characteristic of skin cancer is that, according to the current views, they all are caused by solar or artificial ultraviolet radiation (UVR). […] Although skin carcinogenesis is still not fully understood, several papers have demonstrated the presence of genetic and molecular alterations involved in this process.
#2 Non Melanoma Skin Cancer Pathogenesis Overview – PubMed
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29301290/
(1) Background: Non-melanoma skin cancer is the most frequently diagnosed cancer in humans. The process of skin carcinogenesis is still not fully understood. However, several studies have been conducted to better explain the mechanisms that lead to malignancy; […] (3) Results: Several papers reported genetic and molecular alterations leading to non-melanoma skin cancer. Plenty of risk factors are involved in non-melanoma skin cancer pathogenesis, including genetic and molecular alterations, immunosuppression, and ultraviolet radiation; […] (4) Conclusion: Although skin carcinogenesis is still not fully understood, several papers demonstrated that genetic and molecular alterations are involved in this process. In addition, plenty of non-melanoma skin cancer risk factors are now known, allowing for an effective prevention of non-melanoma skin cancer development. Compared to other papers on the same topic, our review focused on molecular and genetic factors and analyzed in detail several factors involved in non-melanoma skin cancer.
#3 Non Melanoma Skin Cancer Pathogenesis Overview
https://www.mdpi.com/2227-9059/6/1/6
Non-melanoma skin cancer is the most frequently diagnosed cancer in humans. The process of skin carcinogenesis is still not fully understood. However, several studies have been conducted to better explain the mechanisms that lead to malignancy; […] Several papers reported genetic and molecular alterations leading to non-melanoma skin cancer. Plenty of risk factors are involved in non-melanoma skin cancer pathogenesis, including genetic and molecular alterations, immunosuppression, and ultraviolet radiation; […] Although skin carcinogenesis is still not fully understood, several papers demonstrated that genetic and molecular alterations are involved in this process. In addition, plenty of non-melanoma skin cancer risk factors are now known, allowing for an effective prevention of non-melanoma skin cancer development.
#3 Non Melanoma Skin Cancer Pathogenesis Overview
https://www.mdpi.com/2227-9059/6/1/6
The primary risk factor for cutaneous carcinogenesis is cumulative UV exposure from sunlight and/or tanning beds, which lead to UV-induced alteration in skin protein expression. UV exposure is considered as a complete carcinogen, since it affects each stage of carcinogenesis. In fact, it leads to cellular damage because of the reduction of cell-mediated immune responses, production of reactive oxygen species (ROS) and DNA alteration. […] Chronic exposure to nonionizing solar radiation, specifically UVA and UVB, is the most important risk factor in BCC pathogenesis. […] It has been reported that UV irradiation of keratinocytes enhances the pro-opiomelanocortin gene (POMC) and Î±-melanocyte-stimulating hormone (Î±MSH) production, which are critically involved in determining whether the skin produces brown-black pigment (eumelanin) or red-yellow pigment (pheomelanin).
#3 Non Melanoma Skin Cancer Pathogenesis Overview
https://www.mdpi.com/2227-9059/6/1/6
UV radiation induces not only direct DNA damage but also indirect DNA damage by producing free radicals and UV-induced immunosuppression. […] It has been suggested that exposure to chronic UVB radiation determines heparanase activation, which causes the degradation of heparin sulfate and increments the interaction between the epidermal growth factor and the dermis. […] Therefore, heparanase is involved in BCC and SCC formation. […] In addition, UV exposure affects the p53 expression, which is altered in both AKs and SCC. […] Indeed, cutaneous SCC is thought to arise via a multistep process, gradually acquiring mutations that lead to more aggressive behavior. […] X-rays play a role in the pathogenesis of NMSC. […] The risk of developing SCC is also increased by exposure to carcinogenic chemicals, above all arsenic.
#3 Non Melanoma Skin Cancer Pathogenesis Overview
https://www.mdpi.com/2227-9059/6/1/6
Immunosuppression also plays a role in carcinogenesis, leading to an easier NMSC development. […] The process of skin carcinogenesis is still not fully understood. However, several studies have been conducted to better explain the mechanisms that lead to malignancy. […] Although skin carcinogenesis is still not fully understood, several papers have demonstrated the presence of genetic and molecular alterations involved in this process.
#4 Etiology and pathogenesis of basal cell carcinoma
https://sciendo.com/article/10.2478/sjdv-2013-0009
Basal cell carcinoma (BCC) is the most common cancer among Caucasians. It generally occurs on sun-exposed areas of the body, mostly on the head and neck (80%), trunk (15%), rarely on arms and legs. Basal cell carcinoma is a good example of a disease caused by a combination of genetic and environmental factors. Ultraviolet (UV) radiation plays a dual role in the development of BCC: it causes DNA damage and immunosuppression. UVA and UVB rays damage the DNA via various mechanisms. UVB radiation directly damages DNA within skin cells, causing cytosine thymine mutations at dipyrimidine sites, whereas UVA radiation is 10.000 times less mutagenic, but it is significantly more present in the natural UV radiation. Also, UVA photons have lower energy than UVB photons and do not induce mutations. UV radiation exerts immune suppression by decreasing the antigen presenting cells ability and by producing immunosuppressive cytokines, such as interleukin-10 (IL-10) and tumor necrosis factor alpha (TNF-).
#5 Nonmelanoma skin cancer – Symptoms and causes – Mayo Clinic
https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/nonmelanoma-skin-cancer/symptoms-causes/syc-20355397
Nonmelanoma skin cancer develops when changes happen in the DNA of skin cells. […] In cancer cells, the DNA changes give different instructions. The changes tell the cancer cells to grow and multiply quickly. Cancer cells can keep living when healthy cells would die. This causes too many cells. In nonmelanoma skin cancer, the cells grow out of control and may form a new growth on the skin or cause changes in an existing spot on the skin. […] Ultraviolet light, also called UV light, causes most of the DNA changes in skin cells. UV light can come from sunlight, tanning lamps and tanning beds. But sun exposure doesn’t explain skin cancers that develop on skin that’s not typically exposed to sunlight. Other factors can contribute to the risk and development of nonmelanoma skin cancer. The exact cause is not always clear.
#6 Non-Melanoma Skin Cancer: A Genetic Update and Future Perspectives
https://www.mdpi.com/2072-6694/14/10/2371
Genetic factors play a crucial role in the development of cancer and specific mechanisms, genes, and tumor microenvironment features are involved. […] This review aims to update the genetic aspects that trigger NMSC, propose new candidate genes, and establish the relevance of the interacting cells and molecules in the tumor microenvironment. […] Hallmarks of cancer are described as variable and complex, and risk factors for NMSC have been recognized early. […] Among the known environmental causes, the major factor in the etiology of skin cancer is UV radiation (UVR), which may be classified in ranges based on wavelength as UVA1 (340â400 nm), UVA2 (320â340 nm), UVB (280â320 nm), and UVC (200â280 nm). […] Indeed, recent studies identified that NMSC lesions can acquire mutations that cause phenotypic changes towards more aggressive types.
#6 Non-Melanoma Skin Cancer: A Genetic Update and Future Perspectives
https://www.mdpi.com/2072-6694/14/10/2371
This plasticity of cancer cells allows them to escape from cellular regulation mechanisms. […] Repair mechanisms for DNA damage, such as DNA photolyase to remove covalent bonds between adjacent pyrimidines and nucleotide excision repair (NER) for cyclobutane pyrimidine dimers as a consequence of UVB radiation, are well-known. […] Candidate genes for UV response have been proposed. […] Environmental risk factors are well-known, and aging must be considered a personal risk factor for each individual, which can potentiate the effect of radiation exposure. […] Several genes and molecular mechanisms have been described to date. […] Alterations in the functioning of essential signaling pathways in cell growth control continue to drive carcinogenesis processes. […] Sonic Hedgehog signaling, a highly conserved developmental pathway in organogenesis from embryonic stages, and its role in tissue maintenance, regeneration, and repair, has been recognized for decades.
#6 Non-Melanoma Skin Cancer: A Genetic Update and Future Perspectives
https://www.mdpi.com/2072-6694/14/10/2371
A disrupted function of TP53 gene has been established as the second most frequent cause of BCC, because of the lack of cell cycle arrest over DNA damage. […] The immune system and its regulation are essential in NMSC emergence and tumor microenvironment establishment. […] The combination of UVB-induced ROS, DNA damage, cytokines, and chemokines release affects epidermal cellsâ stability. […] From this genetic perspective, other immune molecules have been reported in association with NMSC risk. […] Advances in bioinformatics have allowed access to large datasets. […] Reports based on transcriptome sequencing and integrated bioinformatics have been able to identify and validate differentially expressed genes (DEGs) probably involved in SCC pathogenesis, although subsequent studies will be required to understand their mechanisms.
#7 Basal cell carcinoma: Epidemiology, pathogenesis, clinical features, and diagnosis – UpToDate
https://www.uptodate.com/contents/basal-cell-carcinoma-epidemiology-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis
Basal cell carcinoma (BCC) is a very common skin cancer arising from the basal layer of the epidermis and its appendages. BCC and cutaneous squamous cell carcinomas (cSCC) are also collectively called „nonmelanoma skin cancer” or „keratinocytic carcinomas”. […] The epidemiology, pathogenesis, clinical presentation, and differential diagnosis of BCC will be reviewed here. […] PATHOGENESIS […] Molecular pathogenesis […] – PTCH1 gene […] – TP53 gene […] – Other genes […] Ultraviolet radiation.
#8 Disease Management: Nonmelanoma Skin Cancer
https://www.clevelandclinicmeded.com/medicalpubs/diseasemanagement/dermatology/nonmelanoma-skin-cancer/
The etiology of NMSC is strongly tied to ultraviolet (UV) radiation. […] The most common causative factor of BCC is UV radiation. UVB radiation has been shown to induce characteristic DNA mutations in keratinocytes called dipyrimidine dimers and manifest as signature mutations in tumor protein 53 (TP53), an important tumor suppressor gene. […] Although the exact mechanism of BCC propagation remains unclear, it is believed to arise when mutations that control cell growth activate pluripotential stem cells in the epidermis. […] Cumulative UV exposure is the primary etiological factor for SCC in fair-skinned individuals. […] As in the pathogenesis of BCC, UV radiation leads to the formation of dipyrimidine dimers and mutagenesis of the p53 tumor-suppressor gene. A nonfunctional p53 protein leads to dysregulation of the cell cycle, uncontrolled growth and proliferation of aberrant keratinocytes.
#9 Common skin lesions. Epidemiology of non-melanoma skin cancer
https://dermnetnz.org/cme/lesions/epidemiology-of-non-melanoma-skin-cancer
Intermittent sunburn appears to be most important in the pathogenesis of BCC. There is no precursor lesion for BCC. BCC only arises where there are hair follicles, and is more common in sites where there are many follicles such as the nose. […] BCC probably starts off as a monoclonal differentiation following gene mutation, but further mutations in different parts of the tumour may result in subclones. PTCH gene alterations arise in two thirds of BCCs, p53 mutations in half, and less often mutations at other loci including ras oncogenes. Deletions in chromosome 9q are occasionally observed. BCCs have high telomerase activity and may be associated with decreased repair of UV-induced DNA damage. […] In contrast to BCC, cumulative sun exposure is the greatest risks factor for SCC. Chemical agents are more likely to be associated with SCC than with BCC. SCC has precursor lesions, progressively becomes more invasive and aggressive, and may metastasise. SCC can arise from skin and other sites lined by squamous epithelia i.e. mouth, oesophagus and vagina, or from squamous metaplasia arising in lungs or cervix.
#9 Common skin lesions. Epidemiology of non-melanoma skin cancer
https://dermnetnz.org/cme/lesions/epidemiology-of-non-melanoma-skin-cancer
The precursor lesions, actinic keratoses, arise in sun damaged skin and histologically show dysplastic keratinocytes in the lower epidermis. There is full thickness dysplasia in in-situ SCC (Bowen disease), which is more likely to progress to invasive disease than the actinic keratosis. Tumour initiating and promoting factors are required; ultraviolet radiation has both properties. In vitro and animal data also strongly suggest a role for cyclooxygenase-2 in the formation of actinic keratoses and squamous cell carcinomas. […] SCC commences as monoclonal differentiation within a keratinocyte and then proceeds to experience further genetic mutations in p53, CDKN2A, PTCH, ras and other genes. Deletions in several chromosomes are frequently observed.
#10 Pathogenesis of Nonmelanoma Skin Cancer | SpringerLink
https://link.springer.com/chapter/10.1007/978-3-642-05072-5_8
Nonmelanoma skin cancers (NMSC), that is, basal cell carcinomas (BCC) and squamous cell carcinomas (SCC), are the most common cancers, and their incidence continues to increase worldwide. […] Immunosuppression in organ transplant patients strongly contributes to this increased incidence. […] This makes skin cancer, particularly SCCs, 65250 times more frequent in immune-suppressed organ transplant patients than in the general population. […] SCCs in these patients also appear to be more aggressive. […] This may suggest that dormant SCC precursor cells/lesions are present at a high frequency but are well controlled by the immune system. […] BCCs may be less dependent on immune surveillance, thereby highlighting their different etiology.
#11 Current status of skin cancers with a focus on immunology and immunotherapy | Cancer Cell International | Full Text
https://cancerci.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12935-023-03012-7
However, SCCs are driven by several mutated genes. […] Certain oncogenic viruses such as HPV, EBV, and the recently discovered Merkel Cell Polyomavirus (McPhee) have been found to possess oncogenic potential for NMSCs. […] The E6 and E7 oncoproteins produced by HPV can integrate into the host’s keratinocyte genome. […] Non-melanoma skin cancers, such as BCC, SCC, and AK, are prevalent among transplant patients. […] The immune system becomes activated and fights against that antigen but in case of UV light, this pathway does not occur because UV could suppress the immune system and it causes insufficient prevention against tumor development as well. […] A subgroup of T regulatory cells is also induced to grow, specifically for the antigen encountered after UVR. […] In general, UV irradiation increases the number of T regulatory cells in the skin while decreasing the number of effector T cells, tipping the balance from T-cell-mediated immunity to immunosuppression.
#11 Current status of skin cancers with a focus on immunology and immunotherapy | Cancer Cell International | Full Text
https://cancerci.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12935-023-03012-7
Skin cancer results when the DNA of the skin’s cells got damaged and these damaged cells start to grow and divide without control and create a tumor. […] Skin cancer usually is two types: (1) malignant melanoma and (2) non-malignant melanoma which is two types: BCC and SCC. BCC and SCC are in result of chronic UV exposure. […] 8085% of non-melanoma skin cancer are BCC and SCC. SCC is more dangerous and has high mortality rate. […] The causes of malignant melanoma incidence are intense UV exposure and sunburn background. […] Skin cancer can also result from a mutation in the P53 gene. The P53 gene is crucial for maintaining genomic integrity, and it halts DNA replication in response to damage caused by various factors, including UV radiation. […] Basal cell carcinoma (BCC) pathogenesis is caused by several tumor suppressor genes and proto-oncogenes, including members of the RAS family, Sonic Hedgehog pathway (PTCH1 and SMO), and the TP53 tumor suppressor gene. Impaired activation of the Sonic Hedgehog pathway appears to be a crucial component in BCC carcinogenesis.
#12
https://www.scielo.br/j/abd/a/kH77H6kpLmwyhFPsQ6SMXPD/?lang=en
NMSC are associated with significant morbidity and mortality in organ transplant recipients (OTR). They directly affect the viability of the transplant and the recipient, as well as the patient’s quality of life, due to the need for alterations on immunosuppressive regimens and the associated risk of graft loss. Moreover, they present a more aggressive clinical course in this group than in the immunocompetent population. […] The UVR present in sunlight is clearly the most important physical environmental carcinogen for the development of skin cancer. The cumulative UVR exposure in pre-and post-transplantation years is directly related to NMSC pathogenesis. UVR alone has the ability to initiate, promote and induce the progression of skin cancers. […] Studies have shown relevant interactions between HPV and UVR, cytokines and host cell proteins, including p53 and pro-apoptotic protein Bak, from Bcl-2 family, contributing to malignant transformation in cutaneous keratinocytes and the appearance of NMSC in immunocompetent and immunosuppressed populations. HPV presence was observed in more than half of the individuals in this study, which may be acting as a tumor promoter, thus deserving further investigation in this population.
#13 Nonmelanoma Skin Cancer of the Head and Neck | Plastic Surgery Key
https://plasticsurgerykey.com/nonmelanoma-skin-cancer-of-the-head-and-neck-3/
The most important protein involved in early UV-induced carcinogenesis of SCC appears to be the tumor suppressor p53. […] The most striking evidence that Hh pathway deregulation is an early event in BCC formation comes from in vivo transgenic model systems. […] Based on these studies, current evidence shows that Hh pathway deregulation alone can rapidly generate BCC directly from normal keratinocytes.