Rak skóry nieczerniakowy
Etiologia i przyczyny
Nieczerniakowe nowotwory skóry (NMSC), obejmujące głównie raka podstawnokomórkowego (BCC) i raka kolczystokomórkowego (SCC), powstają w wyniku mutacji DNA komórek skóry, najczęściej indukowanych przez promieniowanie ultrafioletowe (UV), które odpowiada za 90-95% przypadków. BCC charakteryzuje się nieagresywnym wzrostem komórek podobnych do podstawnych naskórka, natomiast SCC cechuje się inwazyjną proliferacją atypowych komórek płaskonabłonkowych z potencjałem przerzutowym. Czynniki ryzyka obejmują ekspozycję na UVB, zwłaszcza w dzieciństwie i okresie dojrzewania (BCC) oraz całkowitą ekspozycję na słońce w ciągu życia (SCC), a także czynniki genetyczne (np. xeroderma pigmentosum, zespół Gorlina), immunosupresję, ekspozycję zawodową na UV (zwiększającą ryzyko o 60%) oraz kontakt z substancjami chemicznymi (arsen, węglowodory, polichlorowane bifenyle). Mutacje w szlaku Hedgehog są kluczowe dla patogenezy BCC, natomiast mutacje genu p53 dominują w SCC. Wysoka immunogenność nowotworów skóry wiąże się z obecnością antygenów nowotworowych i mutacji genetycznych.
- Etiologia nieczerniakowych nowotworów skóry
- Promieniowanie ultrafioletowe jako główna przyczyna NMSC
- Czynniki genetyczne i predyspozycje dziedziczne
- Czynniki środowiskowe i narażenie zawodowe
- Czynniki indywidualne zwiększające ryzyko
- Czynniki immunologiczne i infekcyjne
- Inne czynniki ryzyka
- Różnice rasowe i etniczne w zachorowalności na NMSC
- Mechanizmy molekularne rozwoju NMSC
- Zapobieganie i wczesne wykrywanie NMSC
- Wnioski z badań nad etiologią NMSC
Etiologia nieczerniakowych nowotworów skóry
Nieczerniakowy nowotwór skóry (NMSC, non-melanoma skin cancer) rozwija się, gdy dochodzi do zmian w DNA komórek skóry. DNA zdrowych komórek zawiera instrukcje dotyczące ich prawidłowego wzrostu, namnażania i obumierania. W komórkach nowotworowych zmiany DNA prowadzą do zaburzenia tych procesów, powodując niekontrolowane namnażanie się komórek, które nie obumierają w określonym czasie. Prowadzi to do nagromadzenia nadmiernej liczby komórek i powstawania nowotworów skóry.1
NMSC obejmuje przede wszystkim raka podstawnokomórkowego (BCC, basal cell carcinoma) i raka kolczystokomórkowego (SCC, squamous cell carcinoma), które razem stanowią około 99% wszystkich nieczerniakowych nowotworów skóry. BCC charakteryzuje się komórkami podobnymi do komórek podstawnych naskórka i jest najmniej agresywnym typem NMSC, podczas gdy SCC charakteryzuje się atypową proliferacją inwazyjnych komórek płaskonabłonkowych, które mogą dawać przerzuty.234
Promieniowanie ultrafioletowe jako główna przyczyna NMSC
Promieniowanie ultrafioletowe (UV) jest najczęstszą przyczyną nieczerniakowych nowotworów skóry, odpowiadając za ok. 90-95% wszystkich przypadków NMSC.567 Promieniowanie UV może pochodzić z następujących źródeł:
- Światło słoneczne (główne źródło)8
- Sztuczne źródła UV, w tym łóżka opalające i lampy słoneczne9
- Spawanie łukowe10
Promieniowanie UV uszkadza DNA w komórkach skóry, prowadząc do mutacji, które mogą skutkować rozwojem raka. Zarówno UVA, jak i UVB uszkadzają skórę z czasem, zwiększając prawdopodobieństwo rozwoju nowotworów skóry, przy czym UVB jest uważane za główną przyczynę NMSC.1112
W przypadku BCC silniejszy związek istnieje z okresowym, intensywnym narażeniem na promieniowanie UV, oparzeniami słonecznymi oraz nadmierną ekspozycją w dzieciństwie i okresie dojrzewania. Natomiast SCC jest silniej powiązany z całkowitą ekspozycją na słońce w ciągu życia, w tym zarówno rekreacyjną, jak i związaną z pracą.13
Chroniczne narażenie na promieniowanie UVB prawdopodobnie aktywuje heparanazę, która powoduje degradację siarczanu heparyny i zwiększa interakcję między czynnikiem wzrostu naskórka a skórą właściwą, co może przyczyniać się do rozwoju BCC.14
Niedawne badania wykazały, że zawodowe narażenie na promieniowanie UV jest czynnikiem ryzyka związanym z pracą, który ma trzeci najwyższy przypisany ciężar zgonów z powodu raka na świecie. Szacuje się, że nieco mniej niż 1 na 3 zgony z powodu raka skóry nie-melanomowego jest spowodowane pracą na słońcu.15 Zawodowe narażenie na promieniowanie UV wiąże się z szacunkowym 60% zwiększonym ryzykiem rozwoju raka skóry nie-melanomowego.16
Czynniki genetyczne i predyspozycje dziedziczne
Chociaż większość przypadków NMSC nie jest dziedziczna, badania wykazały, że niektóre rodziny wykazują wyższe niż przeciętne ryzyko zachorowania.17 Niektóre rzadkie zaburzenia genetyczne zwiększają ryzyko rozwoju NMSC:
- Xeroderma pigmentosum – rzadka dziedziczna choroba skóry, która uniemożliwia naprawę uszkodzeń spowodowanych przez słońce1819
- Zespół Gorlina (zespół nabłoniaków znamionowych podstawnokomórkowych) – rzadka choroba wrodzona, w której pacjenci rozwijają wiele raków podstawnokomórkowych w ciągu życia2021
- Albinizm – dziedziczny stan, w którym skóra nie wytwarza melaniny, co powoduje bardzo wysokie ryzyko nowotworów skóry22
Badania genetyczne ujawniły, że duża część raków podstawnokomórkowych wykazuje modyfikacje w szlaku sygnałowym Hedgehog (HH). Szlak HH jest kluczowy dla prawidłowego rozwoju struktur ciała, takich jak szkielet osiowy, skóra czy włosy. Niewłaściwa aktywacja HH została powiązana z rozwojem BCC i innych nowotworów.23
W badaniach zidentyfikowano również związek między określonymi allelami HLA klasy I i II a SCC u pacjentów z obniżoną odpornością, w tym HLA-B*27, HLA-A*03 i HLA-DQA1*01.24 Ponadto, w badaniach analizujących warianty funkcjonalne w 10 kluczowych mediatorach immunosupresji wywołanej przez UV i ryzyko NMSC, wykazano, że u mężczyzn IL10, IL4R i prawdopodobnie TNFR2 były związane zarówno z BCC, jak i SCC, podczas gdy u kobiet IL10 było związane z ryzykiem zarówno SCC, jak i BCC, a ryzyko BCC dodatkowo obejmowało HTR2A, IL12B i IL4R.25
Czynniki środowiskowe i narażenie zawodowe
Oprócz promieniowania UV, istnieje kilka innych czynników środowiskowych, które mogą przyczyniać się do rozwoju nieczerniakowych nowotworów skóry:
Ekspozycja na substancje chemiczne:
- Arsen – kontakt z arsenem zwiększa ryzyko rozwoju NMSC2627
- Węglowodory – ekspozycja na produkty petrochemiczne, smołę, oleje i sadzę28
- Polichlorowane bifenyle – używane w przemyśle tworzyw sztucznych i chemicznym29
- Kreozot30
Ekspozycja na promieniowanie jonizujące:
- Radioterapia – osoby, które przeszły radioterapię, mają zwiększone ryzyko rozwoju NMSC w obszarze leczenia3132
- Promieniowanie X – badania wskazują, że promieniowanie X odgrywa rolę w patogenezie NMSC33
Narażenie zawodowe:
- Praca na zewnątrz (rolnicy, ogrodnicy, pracownicy budowlani)34
- Praca z określonymi substancjami chemicznymi35
Warto zauważyć, że rak kolczystokomórkowy (SCC) został uznany za chorobę zawodową od początku 2015 roku. Osoby, które spędzają dużo czasu na zewnątrz z powodu pracy, narażone na promieniowanie UV, są bardziej narażone na rozwój tego typu nieczerniakowego raka skóry.36
Czynniki indywidualne zwiększające ryzyko
Istnieje wiele czynników indywidualnych, które mogą zwiększyć ryzyko rozwoju NMSC:
Cechy fenotypowe:
- Jasna karnacja, która łatwo ulega oparzeniom słonecznym37
- Rude lub jasne włosy38
- Niebieskie lub zielone oczy39
- Duża liczba piegów lub znamion40
Wiek i płeć:
- Ryzyko NMSC wzrasta wraz z wiekiem – większość nowych przypadków jest diagnozowana u osób w wieku 80-90 lat4142
- Mężczyźni są bardziej narażeni na rozwój raków podstawnokomórkowych i płaskonabłonkowych skóry niż kobiety4344
Historia choroby:
- Wcześniejszy NMSC lub czerniak – osoby, które już miały raka skóry, mają większe ryzyko rozwoju kolejnego4546
- Poparzenia słoneczne w wywiadzie, zwłaszcza w dzieciństwie lub okresie dojrzewania47
- Rogowacenie słoneczne (actinic keratosis) – wskazuje na duże uszkodzenie słoneczne skóry i może przekształcić się w SCC4849
- Choroba Bowena (SCC in situ) – często leczona, ponieważ może postępować do inwazyjnego SCC50
Czynniki immunologiczne i infekcyjne
Układ odpornościowy odgrywa istotną rolę w zapobieganiu rozwojowi nowotworów skóry. Osłabienie układu odpornościowego znacząco zwiększa ryzyko NMSC:
Immunosupresja:
- Pacjenci po przeszczepach organów, stosujący leki immunosupresyjne – są około 65-250 razy bardziej narażeni na SCC i 10-16 razy bardziej narażeni na BCC51
- Pacjenci po przeszczepach narządów są około 100 razy bardziej narażeni na rozwój raka kolczystokomórkowego niż ogólna populacja52
- Choroby osłabiające układ odpornościowy, takie jak HIV/AIDS53
- Leki immunosupresyjne stosowane w leczeniu chorób autoimmunologicznych, np. reumatoidalnego zapalenia stawów54
Infekcje wirusowe:
- Zakażenie wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV) – niektóre typy HPV mogą zwiększać ryzyko rozwoju SCC5556
- Wirus Kaposiego związany z mięsakiem – powiązany z niektórymi typami nowotworów skóry57
Badania pokazują, że nowotwory skóry posiadają podwyższoną immunogenność wynikającą z obecności antygenów związanych z guzem, mutacji i/lub ekspresji genów wirusowych.58
Inne czynniki ryzyka
Istnieją również inne czynniki ryzyka, które mogą wpływać na rozwój NMSC:
- Terapia PUVA (psoralen plus promieniowanie UVA) – stosowana w leczeniu chorób skóry, takich jak łuszczyca, zwiększa ryzyko rozwoju NMSC5960
- Blizny i przewlekłe stany zapalne skóry – obszary skóry z bliznami po poważnych oparzeniach, przewlekłe owrzodzenia lub przewlekłe stany zapalne skóry są bardziej narażone na rozwój NMSC, głównie SCC6162
- Palenie tytoniu – palacze są bardziej narażeni na rozwój raka kolczystokomórkowego skóry, szczególnie na wargach63
- Wzrost – bycie wysokim zwiększa ryzyko czerniaka skóry złośliwego64
- Leki zwiększające wrażliwość na światło – niektóre leki, jak hydrochlorotiazyd, mogą zwiększać ryzyko NMSC65
Różnice rasowe i etniczne w zachorowalności na NMSC
Zachorowalność na NMSC różni się znacząco w zależności od rasy i pochodzenia etnicznego:
- Osoby o jasnej karnacji są bardziej narażone na rozwój NMSC niż osoby o ciemniejszej skórze66
- Osoby o ciemnej lub czarnej skórze mają niższe prawdopodobieństwo zachorowania na NMSC, ale nadal mogą go rozwinąć67
- Rak skóry stanowi około 35-45% wszystkich nowotworów u osób rasy kaukaskiej, 4-5% u Latynosów i 1-4% u Azjatów, Hindusów i Afroamerykanów68
Chociaż rak skóry jest rzadszy u osób o ciemniejszej karnacji, często jest diagnozowany w późniejszych stadiach, co może prowadzić do gorszych wyników leczenia. Promieniowanie UV ze słońca jest główną przyczyną zarówno SCC, jak i BCC u osób rasy kaukaskiej, Latynosów i Azjatów. Jednak u Afroamerykanów najważniejszymi czynnikami rozwoju SCC są przewlekłe blizny, urazy i stany zapalne, a nie ekspozycja na słońce.6970
Mechanizmy molekularne rozwoju NMSC
Na poziomie molekularnym NMSC rozwija się w wyniku złożonych procesów obejmujących uszkodzenia DNA i zaburzenia szlaków sygnałowych:
- Promieniowanie UV uszkadza DNA w komórkach skóry, powodując powstawanie dimerów dipirymidynowych i mutagenezę genu supresorowego p5371
- BCC i SCC często noszą mutację z „sygnaturą UV”, wskazującą, że te nowotwory są powodowane przez promieniowanie UVB poprzez bezpośrednie uszkodzenie DNA72
- W BCC często występują zaburzenia szlaku sygnałowego Hedgehog, które prowadzą do niekontrolowanego wzrostu komórek73
- W SCC kluczową rolę odgrywa mutacja genu p53, która zaburza normalną kontrolę cyklu komórkowego74
Uszkodzenia DNA mogą prowadzić do wzrostu liczby komórek, gdy geny kontrolujące wzrost komórek skóry lub te zaangażowane w supresję guza lub naprawę DNA ulegają mutacjom pod wpływem promieniowania UV.75
Zapobieganie i wczesne wykrywanie NMSC
Chociaż nie ma pewnego sposobu na zapobieganie NMSC, istnieją działania, które mogą pomóc zmniejszyć ryzyko:
- Noszenie kremów przeciwsłonecznych z SPF 30 lub wyższym76
- Unikanie łóżek opalających, kabin i lamp słonecznych77
- Ograniczenie ekspozycji na słońce, gdy promieniowanie UV jest najsilniejsze (między 10:00 a 16:00)78
- Noszenie okularów przeciwsłonecznych (100% ochrona UVA/UVB)79
- Noszenie odzieży osłaniającej twarz, szyję i ciało80
- Regularne badanie skóry81
- Wczesne leczenie zmian przedrakowych82
Wczesne wykrycie NMSC jest kluczowe, ponieważ większość nieczerniakowych nowotworów skóry jest wyleczalna, jeśli zostanie zdiagnozowana i leczona odpowiednio wcześnie. Przy wczesnym wykryciu i leczeniu nieczerniakowe nowotwory skóry mają wskaźnik wyleczenia powyżej 95%.83
NMSC często rozwija się w obszarach narażonych na działanie słońca, takich jak głowa, twarz, szyja, brzeg ucha, ramiona, ręce, tułów (klatka piersiowa, brzuch i plecy) oraz nogi.84 Regularne badanie tych obszarów może pomóc we wczesnym wykryciu zmian skórnych.
Wnioski z badań nad etiologią NMSC
Badania nad etiologią nieczerniakowych nowotworów skóry wskazują na złożony charakter tego schorzenia:
- Proces powstawania raka skóry nie jest jeszcze w pełni zrozumiały, ale liczne badania wyjaśniają mechanizmy prowadzące do złośliwości85
- Wzrost zachorowalności na NMSC może być spowodowany wieloma czynnikami, w tym zwiększoną świadomością nowotworów skóry, większą dostępnością podróży do słonecznych miejsc oraz zwiększonym korzystaniem z solariów86
- Obserwuje się wzrost zachorowalności na podtypy BCC wysokiego ryzyka, w tym podtypy naciekające, mikroguzkowate i morpheaform, co może być związane z ulepszonymi technikami biopsji, zmianami środowiskowymi związanymi z ekspozycją na promieniowanie ultrafioletowe oraz zubożeniem warstwy ozonowej87
Poprawa wiedzy na temat patogenezy raka skóry przyczyni się do lepszego zarządzania NMSC, ze szczególnym uwzględnieniem profilaktyki, badań przesiewowych, diagnostyki i określania stadium zaawansowania.88
Rosnąca liczba przypadków NMSC stanowi ogromne wyzwanie finansowe i logistyczne dla systemów opieki zdrowotnej, szczególnie w obliczu starzenia się populacji.89 Szacuje się, że miesięcznie ponad 5400 osób na całym świecie umiera z powodu nieczerniakowego raka skóry.90
Kolejne rozdziały
Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.
Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.