Malformacja tętniczo-żylna
Epidemiologia
Malformacje tętniczo-żylne (AVM) są wrodzonymi nieprawidłowościami naczyniowymi charakteryzującymi się bezpośrednim połączeniem tętnic z żyłami, z pominięciem łożyska włośniczkowego. Epidemiologicznie, zapadalność na malformacje tętniczo-żylne mózgu wynosi około 0,89-1,34 na 100 000 osobolat, z chorobowością szacowaną na 10-18 na 100 000 osób. Roczne ryzyko krwawienia z nieleczonych AVM mózgu wynosi 2-4%, a śmiertelność po krwawieniu oscyluje między 10-15%. Malformacje tętniczo-żylne rdzenia kręgowego mają szacowaną zapadalność 0,3-0,4 na 100 000 osobolat, stanowiąc 3-4% wszystkich wewnątrztwardówkowych zmian masowych, jednak brak jest dokładnych danych dotyczących ryzyka krwawienia i śmiertelności. Malformacje pozaczaszkowe wykazują niższą zapadalność (0,24 na 100 000 osobolat), a ich ryzyko i śmiertelność zależą od lokalizacji. Wśród czynników genetycznych, zespoły takie jak HHT (z częstością AVM mózgu 10,4% u pacjentów z HHT) oraz mutacje w genach RASA1 i KRAS odgrywają kluczową rolę w patogenezie AVM.
- Epidemiologia malformacji tętniczo-żylnych – wprowadzenie
- Charakterystyka demograficzna pacjentów z malformacjami tętniczo-żylnymi
- Czynniki genetyczne w rozwoju malformacji tętniczo-żylnych
- Historia naturalna malformacji tętniczo-żylnych
- Metody nadzoru i monitorowania malformacji tętniczo-żylnych
- Trendy epidemiologiczne w malformacjach tętniczo-żylnych
- Malformacje tętniczo-żylne w szczególnych populacjach
- Potrzeby badawcze w zakresie malformacji tętniczo-żylnych
- Kontrowersje w epidemiologii malformacji tętniczo-żylnych
Epidemiologia malformacji tętniczo-żylnych – wprowadzenie
Malformacje tętniczo-żylne (arteriovenous malformation, AVM) są stosunkowo rzadkimi wrodzonymi nieprawidłowościami naczyniowymi, charakteryzującymi się nieprawidłowym połączeniem między tętnicami a żyłami, z pominięciem prawidłowego łożyska włośniczkowego. Mimo że są to zmiany wrodzone, ich wykrywalność kliniczna najczęściej przypada na wiek młodzieńczy i wczesną dorosłość.12 Ze względu na rzadkość występowania oraz fakt, że część pacjentów pozostaje bezobjawowa, dokładne określenie rzeczywistej częstości występowania malformacji tętniczo-żylnych stanowi wyzwanie epidemiologiczne.3
Współczynnik zapadalności
Współczynnik wykrywania nowych przypadków malformacji tętniczo-żylnych mózgu (brain AVM) w populacji ogólnej, na podstawie prospektywnych danych z badania New York Islands AVM Study, wynosi około 1,34 na 100 000 osobolat.4 Inne badania populacyjne wskazują na współczynniki zapadalności wahające się między 0,89 a 1,24 na 100 000 osobolat, według danych z Australii, Szwecji i Szkocji.5 W badaniu Scottish Intracranial Vascular Malformation Study (SIVMS) surowy współczynnik zapadalności na malformacje tętniczo-żylne mózgu w Szkocji w latach 1999-2000 wynosił 1,1 (95% CI 0,9-1,4) na 100 000 dorosłych rocznie.6
Dane z badania New York Islands AVM Hemorrhage Study, które jest trwającym, prospektywnym, populacyjnym badaniem określającym częstość występowania krwawień związanych z AVM w populacji 10 milionów osób, sugerują, że współczynnik wykrywalności AVM wynosi 1,21/100 000 osobolat (95% CI 1,02-1,42), a częstość krwawień związanych z AVM wynosi 0,42/100 000 osobolat (95% CI 0,32-0,55).7
W przypadku malformacji tętniczo-żylnych pozaczaszkowych, w szczególności zewnątrzczaszkowych, dane z koreańskiego ogólnokrajowego badania populacyjnego wskazują na roczną zapadalność wynoszącą 0,24 przypadku na 100 000 populacji.8 Jest to znacznie niższa wartość niż w przypadku innych podtypów malformacji naczyniowych, takich jak malformacje żylne (1,48/100 000) czy malformacje włośniczkowe (2,31/100 000).9
Współczynnik chorobowości
Dokładne określenie rozpowszechnienia malformacji tętniczo-żylnych w populacji ogólnej jest trudne. Szacunki wahają się znacznie w zależności od badania i metodologii. Niektóre wcześniejsze szacunki oparte na danych autopsyjnych (500-600/100 000 populacji) są prawdopodobnie zawyżone ze względu na nieodłączne błędy metodologiczne.10
Współczesne badania populacyjne wskazują, że chorobowość w przypadku malformacji tętniczo-żylnych mózgu wynosi około 18 na 100 000 osobolat w Szkocji.11 Inne źródła sugerują, że malformacje tętniczo-żylne mózgu występują u około 0,05% populacji (czyli około 5 przypadków na 10 000 osób).12 Przeprowadzone badania wskazują natomiast, że zewnątrzczaszkowe malformacje tętniczo-żylne występują z częstością około 1 przypadku na 10 000 populacji.13
W kontekście malformacji tętniczo-żylnych mózgu u dzieci, szacuje się, że stanowią one 12% do 18% wszystkich AVM diagnozowanych w głównych ośrodkach, a ogólne rozpowszechnienie w populacji pediatrycznej wynosi około 0,02%.14 Według niektórych źródeł, malformacje tętniczo-żylne mózgu występują z częstością około 1 na 3300 osób, a krwawienie z AVM najczęściej występuje w wieku między 10 a 30 lat.15
Charakterystyka demograficzna pacjentów z malformacjami tętniczo-żylnymi
Rozkład wieku w momencie diagnozy
Mimo że malformacje tętniczo-żylne są uważane za wady wrodzone, rzadko są wykrywane we wczesnym dzieciństwie. Większość przypadków jest diagnozowana w wieku młodzieńczym lub wczesnej dorosłości. Średni wiek w momencie diagnozy wynosi około 31 lat.16 Objawy najczęściej pojawiają się po raz pierwszy między 10. a 40. rokiem życia.17
Warto zauważyć, że pomimo wrodzonego charakteru malformacji tętniczo-żylnych, opisano wiele przypadków nowo powstałych zmian u dorosłych, co sugeruje, że mogą się one rozwijać również po urodzeniu. Uważa się, że malformacje tętniczo-żylne powiększają się z czasem.18 Mimo tego, jedna trzecia malformacji tętniczo-żylnych diagnozowanych z powodu krwawienia jest identyfikowana przed 20. rokiem życia.19
W przypadku malformacji tętniczo-żylnych rdzenia kręgowego, średni wiek w momencie diagnozy wynosi 55-60 lat, a pacjenci poniżej 30. roku życia są rzadko zgłaszani (1% przypadków). Najmłodsi pacjenci zgłoszeni w jednym z badań mieli 22 lata w momencie diagnozy, a badacze stwierdzili, że nie zgłoszono żadnego pacjenta poniżej 20. roku życia.20
Rozkład płci
W przypadku malformacji tętniczo-żylnych mózgu, w populacji ogólnej, nie obserwuje się znaczącej predylekcji płciowej.21 Zarówno kobiety, jak i mężczyźni są równie często dotknięci tą patologią.22 Jednakże, niektóre badania sugerują, że krwawienie spowodowane pęknięciem malformacji tętniczo-żylnej jest częstsze u kobiet.23
W populacji pediatrycznej również nie obserwuje się predylekcji płciowej dla malformacji tętniczo-żylnych mózgu.24 Natomiast w przypadku malformacji tętniczo-żylnych pozaczaszkowych można zauważyć pewne różnice w zależności od płci. Na przykład, dane dotyczące bezpośrednich malformacji tętniczo-żylnych rdzenia kręgowego wskazują na przewagę mężczyzn, z proporcją prawie 5:1 (968 mężczyzn wobec 210 kobiet).25
Zróżnicowanie geograficzne
Brak jest danych wspierających istnienie zmienności w częstości występowania malformacji tętniczo-żylnych w zależności od położenia geograficznego.26 Jednakże, istnieją pewne różnice w zgłaszanych współczynnikach zapadalności i chorobowości w zależności od kraju lub regionu, co może wynikać z różnic w metodologii badań, a nie z rzeczywistych różnic w epidemiologii.
Na przykład, dane z Korei wskazują na standaryzowaną zapadalność na pęknięte malformacje tętniczo-żylne mózgu wynoszącą 3,6 na 100 000 osobolat,27 co jest wyższą wartością niż ta zgłaszana w badaniach z Europy i Stanów Zjednoczonych. Różnice te mogą być częściowo wyjaśnione różnicami w metodologii badań, definicjach przypadków i systemach opieki zdrowotnej.
Czynniki genetyczne w rozwoju malformacji tętniczo-żylnych
Zrozumienie czynników genetycznych ryzyka rozwoju malformacji tętniczo-żylnych wciąż ewoluuje, ale wydaje się być związane głównie z dysfunkcją regulacji genów związanych z zapaleniem, angiogenezą, waskulogenezą, migracją komórek i układem cytoszkieletowym.28
Zespoły dziedziczne związane z AVM
Dziedziczne teleangiektazje krwotoczne (HHT), znane również jako zespół Oslera-Webera-Rendu, są najczęstszą przyczyną mnogich malformacji tętniczo-żylnych mózgu.29 Meta-analiza wykazała, że częstość występowania malformacji tętniczo-żylnych mózgu u pacjentów z HHT wynosi 10,4%, przy czym 42,2% pacjentów z HHT i AVM ma mnogie malformacje.30 HHT jest chorobą autosomalną dominującą, charakteryzującą się nieprawidłowym tworzeniem naczyń krwionośnych. Około 80-90% malformacji tętniczo-żylnych płucnych jest związanych z HHT.31
Zespół malformacji naczyniowo-włośniczkowych i tętniczo-żylnych (CM-AVM) spowodowany mutacjami genu RASA1 jest związany z wewnątrzczaszkowymi malformacjami tętniczo-żylnymi i innymi malformacjami naczyniowymi.32
Inne zespoły genetyczne związane z malformacjami tętniczo-żylnymi to:3334
- Zespół Klippel-Trnaunay (związany z mutacjami PIK3CA)
- Zespół Parkesa Webera (często związany z mutacjami RASA1)
- Zespół metamerficzny tętniczo-żylny mózgowo-twarzowy
- Zespół Sturge-Webera
- Zespół von Hippel-Lindau
- Zespół Wyburn-Mason
Mutacje somatyczne
Ostatnie badania zidentyfikowały mutacje genu KRAS w komórkach śródbłonka sporadycznych przypadków malformacji tętniczo-żylnych mózgu, przy czym 28-87% z nich posiada mutacje somatyczne.35 Odkrycie to podkreśla rolę zmian genetycznych w patogenezie malformacji tętniczo-żylnych i może przyczynić się do rozwoju nieinwazyjnych opcji terapeutycznych w przyszłości.
Historia naturalna malformacji tętniczo-żylnych
Ryzyko krwawienia
Najpoważniejszym powikłaniem malformacji tętniczo-żylnych jest krwawienie, które może prowadzić do udaru krwotocznego. Roczne ryzyko krwawienia u pacjentów z nieleczonymi malformacjami tętniczo-żylnymi szacuje się na około 2-4% rocznie.3637 Jednakże ryzyko to może się znacznie różnić w zależności od różnych czynników ryzyka.
W badaniach populacyjnych, 38-70% malformacji tętniczo-żylnych mózgu objawia się początkowo krwawieniem.38 Całkowite ryzyko krwawienia wewnątrzczaszkowego u pacjentów ze znaną malformacją tętniczo-żylną wynosi 24% rocznie.39
Niektóre badania sugerują, że pacjenci, u których wystąpiło napadowe drganie spowodowane malformacją tętniczo-żylną, są narażeni na wyższe ryzyko krwawienia. Badania te sugerują również, że w pierwszym roku po samoistnym krwawieniu z malformacji tętniczo-żylnej ryzyko ponownego krwawienia może wynosić 6% do 18%.40
Śmiertelność i chorobowość
Śmiertelność po pęknięciu malformacji tętniczo-żylnej szacuje się na około 10-15%, a wskaźniki chorobowości (niepełnosprawności) są znacznie wyższe.41 Ogólne roczne wskaźniki śmiertelności wahały się od 0,7% do 2,9% w różnych populacjach badanych.42
W badaniu przeprowadzonym na Korei, pęknięte malformacje tętniczo-żylne mózgu skutkowały wysokimi wskaźnikami śmiertelności i niepełnosprawności.43 Wskaźnik 30-dniowej zachorowalności i śmiertelności po zabiegach endowaskularnych wynosił odpowiednio 27,9% i 0,8% na 1042 zabiegi.44
Wzorzec wzrostu i ewolucja
Malformacje tętniczo-żylne mają tendencję do powolnego powiększania się z czasem i nie ustępują samoistnie.45 W ciągu życia człowieka, malformacje tętniczo-żylne rosną i zmieniają się wraz z ciałem.46
Badania pokazują, że u dzieci leczonych z powodu malformacji tętniczo-żylnych może wystąpić nawrót/odrost, nawet po latach, z nawet 10% przypadków dotkniętych tym zjawiskiem i szacowanym nawrotem na poziomie 1% po 5 latach dla wszystkich przychodzących.47 To podkreśla znaczenie zapewnienia całkowitego usunięcia podczas operacji oraz ciągłej radiologicznej obserwacji w długoterminowym okresie pooperacyjnym, szczególnie w przypadku malformacji tętniczo-żylnych o niewyraźnych granicach i tych, które objawiły się krwawieniem.48
Metody nadzoru i monitorowania malformacji tętniczo-żylnych
Obrazowanie diagnostyczne
Podstawowe metody obrazowania używane do diagnozy i monitorowania malformacji tętniczo-żylnych obejmują:49
- Tomografia komputerowa (TK) – zazwyczaj jest pierwszym krokiem w diagnozowaniu malformacji tętniczo-żylnej
- Rezonans magnetyczny (MRI) – dostarcza szczegółowych obrazów tkanek miękkich i naczyń krwionośnych
- Angiografia – technika obrazowania obejmująca wstrzyknięcie specjalnego barwnika, może być używana do lepszego zobrazowania malformacji tętniczo-żylnej
Dzięki powszechnemu dostępowi do nieinwazyjnych metod obrazowania, rośnie liczba przypadkowo wykrytych bezobjawowych malformacji tętniczo-żylnych.50
Protokoły obserwacji
Długoterminowe badania obrazowe malformacji tętniczo-żylnych są generalnie wskazane, ale harmonogram zależy od rodzaju leczenia i charakterystyki pacjenta.51 Badania kontrolne mogą wymagać powtarzania w celu monitorowania zmian w rozmiarze malformacji tętniczo-żylnej, krwawienia lub nowych zmian.52
W przypadku leczenia malformacji tętniczo-żylnej, dzieci będą miały regularne obrazowanie nadzorcze i wizyty kontrolne u zespołu leczącego.53 Mimo skutecznej terapii, możliwe jest, że po leczeniu malformacji tętniczo-żylnej mózgu może wystąpić nawrót niewielkiego skupiska naczyń malformacji w leczonym obszarze. Dlatego zespół leczący lekarzy zazwyczaj organizuje badania kontrolne obrazowaniem (za pomocą MRI lub angiografii) przez kilka lat po początkowym leczeniu, aby sprawdzić taką możliwość.54
Ze względu na siatkową strukturę naczyniową malformacji tętniczo-żylnych ze zwiększonym ryzykiem neowaskularyzacji po miejscowej zakrzepicy, nadzór jest konieczny nawet w przypadkach bez pozostałej perfuzji AVM.55 Specjaliści naczyniowi zazwyczaj zalecają leczenie objawowych malformacji tętniczo-żylnych, jednak dostępne dowody są skąpe i obecnie nie istnieją wytyczne dotyczące leczenia.56
Trendy epidemiologiczne w malformacjach tętniczo-żylnych
Wzorce leczenia
Ostatnie badania wskazują na znaczący spadek liczby interwencji w przypadku niepękniętych malformacji tętniczo-żylnych po 2014 roku (z 28,1% do 22,3%, p<0,0001).57 Segmentowana średnia roczna procentowa zmiana dla rocznych interwencji wynosiła 0,63% (95% CI -1,1% do -0,2%, p=0,0048) przed 2014 rokiem i -3,71% (95% CI -7,5% do -0,06%, p=0,0596) po 2014 roku.58
Od 2003 do 2017 roku spadki w interwencjach w przypadku niepękniętych malformacji tętniczo-żylnych były następowane przez skorelowany opóźniony wzrost częstości występowania pękniętych malformacji tętniczo-żylnych.59 W okresie po 2014 roku zaobserwowano wyższą średnią roczną częstość pęknięć malformacji tętniczo-żylnych (14,7% vs 18,6%, p<0,0001).60
Z kolei malformacje tętniczo-żylne rdzenia kręgowego są coraz częściej leczone za pomocą metod endowaskularnych, radiochirurgicznych lub kombinowanych.61 Podczas gdy w 1995 roku połowa malformacji tętniczo-żylnych rdzenia kręgowego była leczona operacyjnie, w 2006 roku tylko jedna trzecia była zarządzana operacyjnie.62
Wykorzystanie opieki zdrowotnej
Średnia długość pobytu w szpitalu w przypadku leczenia malformacji tętniczo-żylnych rdzenia kręgowego spadła z ponad 9 dni w 1995 roku do 6 dni w 2006 roku.63 Jednakże średni koszt pobytu w szpitalu wzrósł z 30 000 dolarów do prawie 70 000 dolarów.64
W Stanach Zjednoczonych Uniwersytet Michigan leczy około 30 pacjentów z malformacjami tętniczo-żylnymi mózgu rocznie.65 Jest to odzwierciedleniem koncentracji opieki nad tymi złożonymi przypadkami w wyspecjalizowanych ośrodkach.
Malformacje tętniczo-żylne w szczególnych populacjach
Malformacje tętniczo-żylne w populacji pediatrycznej
Malformacja tętniczo-żylna jest najczęstszą objawową wewnątrzczaszkową nieprawidłowością naczyniową u dzieci. W dużej serii autopsyjnej ogólna częstość wykrywania malformacji tętniczo-żylnych wynosiła 1,4% (46 spośród 3200 przypadków guzów mózgu).66 W innym raporcie roczna zapadalność na objawowe malformacje tętniczo-żylne wynosiła 1,1 na 100 000 i około jedna na pięć malformacji tętniczo-żylnych występuje u dzieci.67
Malformacje tętniczo-żylne ośrodkowego układu nerwowego występują u około 1/5000 dzieci bez preferencji płci i stanowią około jedną szóstą malformacji tętniczo-żylnych w populacji ogólnej.68
Większość ośrodków popiera agresywne podejście do leczenia malformacji tętniczo-żylnych w populacji pediatrycznej, ze względu na druzgocący wpływ krwawienia i świadomość, że długa długość życia dziecka wiąże się z większym skumulowanym ryzykiem w czasie.69
Malformacje tętniczo-żylne w ciąży
Malformacje tętniczo-żylne macicy są rzadkie i mogą być wrodzone lub nabyte. Nabyte malformacje tętniczo-żylne są częstsze i są związane z takimi stanami jak wielokrotne ciąże, poronienie i wcześniejsze operacje (poszerzanie i łyżeczkowanie, przerwanie ciąży, cięcie cesarskie).70
Potrzeby badawcze w zakresie malformacji tętniczo-żylnych
Badania nad malformacjami tętniczo-żylnymi są bardzo aktywne. Naukowcy badają źródło malformacji tętniczo-żylnych.71 Kolejna linia badań ma na celu określenie, czy i kiedy malformacje tętniczo-żylne powinny być leczone chirurgicznie.72
Długoterminowe skutki malformacji tętniczo-żylnych rdzenia kręgowego są intensywnie badane poprzez badania nad urazami rdzenia kręgowego w zakresie zapobiegania i redukcji stanów wtórnych.73
Ostatnie badania ustanowiły model malformacji tętniczo-żylnej mózgu, który rozwinął sploty naczyniowe ze strukturą gniazda w okresie wczesnopostnatalnym. Umożliwiło to zbadanie postnatalnego procesu malformacji, pokazując wielość zmian w ekspresji genów i aktywacji w komórkach śródbłonka i otaczających.74
Obecne badania pokazują proof of concept dotyczący efektu dostarczania wirusa CRISPR/CasRx, co przyczyni się do rozwoju nowych podejść terapeutycznych.75 Lepsze zrozumienie mechanizmów leżących u podstaw procesu malformacji może pomóc w rozwoju nieinwazyjnych opcji terapeutycznych.76
Kontrowersje w epidemiologii malformacji tętniczo-żylnych
Mimo postępów w zrozumieniu malformacji tętniczo-żylnych, nadal istnieje znaczne zamieszanie dotyczące ich danych epidemiologicznych.77 To zamieszanie wynika z różnych definicji i klasyfikacji stosowanych w różnych badaniach.
Szacunki częstości występowania malformacji tętniczo-żylnych publikowane w literaturze medycznej są nieuzasadnione. Ze względu na rzadkość choroby i istnienie bezobjawowych pacjentów, ustalenie prawdziwego współczynnika chorobowości nie jest możliwe.78
Ze względu na zmienność współczynnika wykrywania bezobjawowych malformacji tętniczo-żylnych, najbardziej wiarygodnym szacunkiem występowania choroby jest współczynnik wykrywania objawowych zmian: 0,94 na 100 000 osobolat (95% przedział ufności, 0,57-1,30/100 000 osobolat). Ta liczba pochodzi z pojedynczego badania populacyjnego, ale jest wspierana przez ponowną analizę innych źródeł danych.79
Główną troską w zarządzaniu malformacjami tętniczo-żylnymi jest to, czy ryzykowniejsze jest pozostawienie malformacji tętniczo-żylnej bez leczenia, czy interwencja.80 Pomimo tytułów naukowych mało jest badań prospektywnych, w pełni populacyjnych, które mogłyby odpowiedzieć na te pytania z wystarczającą pewnością.
| Typ malformacji tętniczo-żylnej | Zapadalność (na 100 000 osobolat) | Chorobowość (na 100 000 osób) | Ryzyko krwawienia (% rocznie) | Śmiertelność po krwawieniu (%) |
|---|---|---|---|---|
| Malformacje tętniczo-żylne mózgu | 0,89-1,34 | 10-18 | 2-4 | 10-15 |
| Malformacje tętniczo-żylne rdzenia kręgowego | Szacunkowo 0,3-0,4 | 3-4 (% wszystkich wewnątrztwardówkowych zmian masowych rdzenia) | Brak danych | Brak danych |
| Malformacje tętniczo-żylne pozaczaszkowe | 0,24 | 10 (na 100 000) | Zależne od lokalizacji | Zależne od lokalizacji |
| Malformacje tętniczo-żylne płucne | Bardzo rzadkie (80-90% związanych z HHT) | Szacunkowo 1 na 2600 | Zależne od rozmiaru i lokalizacji | Zależne od powikłań |
Kolejne rozdziały
Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.
Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.