Choroba małych naczyń – Patofizjologia i mechanizm

Choroba małych naczyń
Patofizjologia i mechanizm

Choroba małych naczyń (Small Vessel Disease, SVD), a w szczególności mózgowa forma CSVD, stanowi istotną przyczynę udarów niedokrwiennych (25-30%) oraz upośledzenia funkcji poznawczych u osób starszych. Patogeneza CSVD jest wieloczynnikowa i obejmuje dysfunkcję śródbłonka, uszkodzenie bariery krew-mózg (BBB), zaburzenia drenażu płynu śródmiąższowego oraz procesy zapalne. Kluczowe mechanizmy obejmują podwyższony poziom endoteliny-1 (ET1), stres oksydacyjny, zapalenie oraz upośledzenie integralności białek połączeń ścisłych (np. klaudyna-5, okludyna), co prowadzi do zwiększonej przepuszczalności BBB i neurozapalenia. Dodatkowo, dysfunkcja systemu glimfatycznego i akwaporyny-4 (AQP-4) zaburza usuwanie metabolitów z mózgu, nasilając akumulację toksycznych białek i pogarszając przebieg choroby. Charakterystyczne zmiany histopatologiczne to utrata komórek mięśni gładkich naczyń, przebudowa ściany naczyniowej oraz chroniczna hipoperfuzja mózgowa, które razem prowadzą do zaburzeń autoregulacji przepływu krwi mózgowej i rozwoju zmian w istocie białej (WMH). W patogenezie istotną rolę odgrywają także czynniki genetyczne, w tym mutacje w genie NOTCH3 (np. CADASIL), które wpływają na sygnalizację i stabilność śródbłonka.

Patofizjologia choroby małych naczyń

Podstawowe mechanizmy patogenetyczne
Dysfunkcja śródbłonka naczyniowego
Zaburzenia bariery krew-mózg
Zaburzenia drenażu płynu i upośledzenie systemu glimfatycznego
Zaburzenia w mięśniach gładkich naczyń
Chroniczna hipoperfuzja i hipoksja
Zapalenie i procesy immunologiczne
Zmiany w istocie białej

Czynniki genetyczne w patogenezie choroby małych naczyń
Główne typy patologiczne choroby małych naczyń

Tytpy CSVD na podstawie patomechanizmu
Manifestacje kliniczne i radiologiczne

Potencjalne cele terapeutyczne w chorobie małych naczyń

Kolejne rozdziały

Patofizjologia choroby małych naczyń

Choroba małych naczyń (ang. Small Vessel Disease, SVD) to heterogenna grupa schorzeń naczyniowych wpływających przede wszystkim na małe tętnice, tętniczki, kapilary, żyłki i małe żyły. Dotyczy głównie naczyń penetrujących w mózgu, ale może również obejmować małe naczynia w innych narządach, takich jak serce, nerki czy siatkówka. Choroba małych naczyń mózgowych (ang. Cerebral Small Vessel Disease, CSVD) odpowiada za około 25-30% udarów niedokrwiennych i jest główną przyczyną upośledzenia funkcji poznawczych i niepełnosprawności u osób starszych.¹²³

Pomimo istotnego wpływu na mózg, patogeneza CSVD pozostaje nie w pełni wyjaśniona, co stanowi główną przeszkodę w opracowaniu skutecznych metod prewencji i leczenia. Choroba małych naczyń mózgowych wynika z kompleksowej interakcji czynników genetycznych i środowiskowych, wśród których wiek i nadciśnienie tętnicze są uznawane za najważniejsze.³⁴⁵

Podstawowe mechanizmy patogenetyczne

W patogenezie CSVD zidentyfikowano cztery główne ścieżki etiologiczne:⁶

Hipoperfuzja/hipoksja
Dysfunkcja bariery krew-mózg (BBB)
Zaburzenia drenażu płynu śródmiąższowego/płynu mózgowo-rdzeniowego
Zapalenie naczyniowe

⁶

Badania wskazują, że dysfunkcja śródbłonka naczyniowego może być kluczowym inicjatorem CSVD i jej patogenezy, poprzedzającym uszkodzenie bariery krew-mózg.¹⁷ Coraz więcej dowodów potwierdza, że patofizjologiczne zmiany takie jak dysfunkcja śródbłonka, nieprawidłowości istoty białej i upośledzenie BBB, a także zapalenie, są odpowiedzialne za etiologię CSVD.⁸

Dysfunkcja śródbłonka naczyniowego

Dysfunkcja śródbłonka prowadzi do uszkodzenia mózgu poprzez różne mechanizmy. Jednym z nich jest podwyższony poziom endoteliny-1 (ET1) w osoczu, co zaburza równowagę między tlenkiem azotu (NO) a ET1, przyczyniając się do patologicznego skurczu naczyń.⁹⁸

Dysfunkcja śródbłonka wydaje się być kluczowym czynnikiem przyczyniającym się do patogenezy CSVD. Dowody wskazują, że uszkodzenie bariery krew-mózg jest wspólną cechą CSVD, co sugeruje fundamentalną rolę dysfunkcji śródbłonka.¹⁰ Badania wykazały, że dysfunkcja śródbłonka może prowadzić do CSVD poprzez różne mechanizmy, w tym zwiększoną przepuszczalność BBB, co następnie prowadzi do uszkodzenia miąższu mózgu.¹⁰

Dwa potencjalne mechanizmy dysfunkcji śródbłonka, wyzwalane przez pierwotne czynniki ryzyka takie jak nadciśnienie, to stres oksydacyjny i zapalenie.⁷ Te procesy mogą przyczyniać się do uszkodzenia śródbłonka naczyniowego, co prowadzi do zaburzeń w regulacji przepływu krwi i funkcji bariery krew-mózg.

Zaburzenia bariery krew-mózg

Narastają dowody wskazujące, że upośledzenie bariery krew-mózg (BBB) jest kluczowym elementem przyczyniającym się do patogenezy CSVD.⁹¹¹ W badaniach autopsyjnych obserwowano obrzęki w zmianach istoty białej, wskazujące na wyciek płynu z powodu uszkodzonej BBB.⁹

Tworzenie i utrzymanie białek połączeń ścisłych (tight junction), takich jak klaudyna-5 i okludyna, które są wytwarzane przez komórki śródbłonka, ma kluczowe znaczenie dla integralności BBB.⁹⁸ Uszkodzona BBB umożliwia przedostawanie się potencjalnie szkodliwych składników osocza i komórek odpornościowych do miąższu mózgu, co dalej promuje przerwanie BBB i uszkodzenie istoty białej poprzez neurozapalenie i bezpośrednie neurotoksyczne działanie.⁹

Dysfunkcja BBB w CSVD charakteryzuje się uszkodzeniem śródbłonka, zaburzeniem połączeń ścisłych i zmianami w błonie podstawnej, co przyczynia się do wycieku składników krwi do miąższu mózgu i następczego neurozapalenia oraz uszkodzenia istoty białej.¹¹ Badania wskazują, że uszkodzenie BBB może być wczesnym biomarkerem CSVD i może odgrywać ważną rolę w zrozumieniu patogenezy tej choroby.⁵

Uszkodzenie BBB w CSVD może prowadzić do wycieku osocza lub składników komórkowych z naczyń krwionośnych, powodując uszkodzenie mikrokrążenia mózgowego, obrzęk tkanki mózgowej i neurozapalenie.⁷ Degradacja BBB poprzedzająca hiperintensywność istoty białej (WMH) została potwierdzona jako mająca kluczową rolę w patologii CSVD poprzez badania podłużne.⁷

Zaburzenia drenażu płynu i upośledzenie systemu glimfatycznego

Nowsze badania sugerują istotną rolę systemu glimfatycznego (GS) w patogenezie CSVD. System ten zawiera akwaporynę-4 (AQP-4), która znajduje się w przestrzeni okołonaczyniowej, na końcowych stopkach astrocytów. System glimfatyczny przyczynia się do usuwania produktów przemiany materii z ośrodkowego układu nerwowego, zajmując przestrzenie okołonaczyniowe i regulując wymianę oraz ruch płynu mózgowo-rdzeniowego i płynu śródmiąższowego.²¹²

Dysfunkcja systemu glimfatycznego i AQP-4 zaburza funkcjonowanie bariery krew-mózg, co pogarsza przebieg CSVD.²¹² Czynniki ryzyka naczyniowego, w tym cukrzyca, powodują rozszerzenie przestrzeni okołonaczyniowej, zaburzając system glimfatyczny i aktywną regulację AQP-4.¹²

Wyłaniające się dowody sugerują, że system glimfatyczny jest upośledzony w CSVD, a zaburzona dynamika płynu mózgowo-rdzeniowego/płynu śródmiąższowego może uczestniczyć w patogenezie, jednak wymaga to dalszych badań.¹³ Upośledzenie glimfatyczne może prowadzić do zastoju drenażu płynów i nasilenia akumulacji szkodliwych białek/resztek komórkowych w mózgu, co ostatecznie prowadzi do upośledzenia poznawczego związanego z CSVD.⁶

Zaburzenia w mięśniach gładkich naczyń

W CSVD, postępująca degeneracja i utrata komórek mięśni gładkich są charakterystycznymi zmianami, które przyczyniają się do przebudowy naczyń i następnie zaburzonej regulacji przepływu krwi mózgowej (CBF).¹⁴⁸ Dokładny mechanizm degeneracji komórek mięśni gładkich nie jest jeszcze dobrze poznany.¹⁴

Utrata i degeneracja tętniczych komórek mięśni gładkich (SMC), które są często pomijane, są kluczową cechą CSVD, a nie tylko końcowym etapem uszkodzenia. Utrata SMC jest szczególnie wyraźna w ciężkich przypadkach CSVD, co sugeruje, że jest to prawdopodobnie ważny mechanizm przyczyniający się do rozwoju choroby.¹³

Przebudowa ściany naczyniowej i usztywnienie dużych tętnic mózgowych wydaje się być stałą cechą w różnych typach CSVD, a te defekty mogą wystąpić bardzo wcześnie w procesie chorobowym, nawet w kontekście normalnego ciśnienia krwi. Badania u pacjentów sugerują, że zmniejszona zdolność naczyń mózgowych do rozszerzania się poprzedza pojawienie się hiperintensywności istoty białej (WMH), jednego z najwcześniejszych typów uszkodzenia w miąższu mózgu pacjentów z CSVD. Ponadto, ta zmniejszona zdolność rozszerzania naczyń koreluje z ciężkością zmian mózgowych w CSVD i tym samym może funkcjonalnie przyczyniać się do ich powstawania.¹³

Chroniczna hipoperfuzja i hipoksja

Chroniczna hipoperfuzja mózgowa i następcza przerywana hipoksja wywołują stres oksydacyjny, dysfunkcję mitochondrialną, zapalenie i proteinopatię, prowadząc do neurodegeneracji.⁶

Choć chroniczna hipoperfuzja jest niewątpliwą cechą zarówno w modelach mysich CSVD, jak i u pacjentów, nie jest jasne, czy jest przyczyną czy konsekwencją uszkodzenia mózgu oraz czy hipoperfuzja mózgu przyczynia się do manifestacji choroby.¹³

Badania wskazują, że autoregulacja przepływu krwi mózgowej jest zaburzona u pacjentów i w modelach eksperymentalnych z CSVD, chociaż mechanizm wewnętrzny – zwiększony lub zmniejszony tonus mięśniowy, utrata lub dysfunkcja tętniczych komórek mięśni gładkich – wydaje się różnić między chorobami. Kluczowym nierozstrzygniętym pytaniem jest, czy przesunięcie w prawo dolnej granicy autoregulacji CBF do wyższego ciśnienia krwi faktycznie czyni mózg, szczególnie jego głębokie obszary, bardziej wrażliwym na niskie ciśnienie krwi i jego potencjalne niedokrwienne konsekwencje.¹³

Zapalenie i procesy immunologiczne

Zapalenie naczyniowe jest przyczynowo lub następczo zaangażowane w stres oksydacyjny, dysfunkcję śródbłonka naczyniowego, uszkodzenie BBB, tworzenie blaszki miażdżycowej, zwężenie światła naczyń i upośledzenie hemodynamiczne, co ostatecznie prowadzi do rozwoju CSVD.⁶

Ostatnio uwaga badaczy skupia się coraz bardziej na udziale zapalenia w CSVD, a pojawia się koncepcja „inflammaging” odnosząca się do chronicznego, jałowego, zapalenia o niskim stopniu nasilenia obserwowanego u starszych organizmów i ludzi. Zapalenie mózgu w procesie starzenia zostało zaproponowane jako czynnik etiologiczny CSVD.⁸

Ważną rolę w patogenezie odgrywają również procesy zapalne ze względu na obecność podwyższonych parametrów zapalnych (interleukina 6, białko C-reaktywne (CRP)) w płynie mózgowo-rdzeniowym i krwi.⁴

Zmiany w istocie białej

Uszkodzona bariera krew-mózg może powodować zwiększenie płynu śródmiąższowego, a wynikający z tego obrzęk okołonaczyniowy może zatruć komórki mózgowe.¹⁴ Chociaż dowody potwierdzają, że przerwanie BBB odgrywa kluczową rolę w tworzeniu hiperintensywności istoty białej (WMH), ważne jest zauważenie, że BBB może pozostać nienaruszona u pacjentów z WMH.¹⁴

Związek między zapaleniem a upośledzeniem BBB jest dobrze udokumentowany, jednak kierunek przyczynowości pozostaje dyskusyjny.¹⁴

Patofizjologia zmian istoty białej jest różna w zależności od obszaru zajęcia, tj. okołokomorowej lub głębokiej (podkorowej) istoty białej. Ta różnica jest podkreślana w skali Fazekasa, w której te dwa obszary są rozdzielone. Patogeneza, a zwłaszcza jej znaczenie kliniczne, nie są jeszcze w pełni zrozumiałe.¹⁵

Zmiany okołokomorowej istoty białej są uważane za uwarunkowane raczej hemodynamicznie niż tylko związane z chorobą małych naczyń. Z kolei zmiany głębokiej istoty białej są uważane za spowodowane przez lipohialinoză (choroba małych naczyń), tj. niekompletną miażdżycę tętnic.¹⁵

Czynniki genetyczne w patogenezie choroby małych naczyń

Identyfikacja genów zaangażowanych w dwie genetyczne formy dorosłej, niehipertensyjnej CSVD stanowi ważny postęp w zrozumieniu tej choroby.¹⁶ CADASIL (mózgowa autosomalna dominująca arteriopatia z zawałami podkorowymi i leukoencefalopatią) wyłania się jako najczęstsza dziedziczna przyczyna udaru i naczyniowego otępienia na świecie. CARASIL (mózgowa autosomalna recesywna arteriopatia z zawałami podkorowymi i leukoencefalopatią), zgłaszana głównie w rodzinach japońskich, jest rzadką CSVD o bardziej złożonym fenotypie.¹⁶

Zidentyfikowano kilka typów monogennej, dziedzicznej mózgowej CSVD:¹⁷

CADASIL – mózgowa autosomalna dominująca arteriopatia z zawałami podkorowymi i leukoencefalopatią
CARASIL – mózgowa autosomalna recesywna arteriopatia z zawałami podkorowymi i leukoencefalopatią
CARASAL – arteriopatia związana z katepsyną A z udarami i leukoencefalopatią
HDLS – dziedziczna rozlana leukoencefalopatia ze sferoidami
Zaburzenia związane z COL4A1/2
Choroba Fabry’ego

¹⁷

Badania genetyczne sporadycznej mózgowej CSVD wykazały wysoką dziedziczność, szczególnie wśród pacjentów z udarem o wczesnym początku.¹⁷ Wspólne warianty genetyczne w chorobach monogennych mogą przyczyniać się do postępu patologicznego w kilku podtypach mózgowej CSVD, ujawniając różne mechanizmy genetyczne w różnych podtypach CSVD.¹⁷

Większość patogennych mutacji w genie NOTCH3 to mutacje zmiany sensu z rzadkimi delecjami i insercjami w jednej z 34 domen EGFr.¹⁷ Gen NOTCH3 koduje pojedynczy transbłonowy receptor białkowy o długości 2321 aminokwasów, jeden z kluczowych cząsteczek sygnalizacji notch, szczególnie podczas rozwoju embrionalnego.¹⁷ U dorosłych NOTCH3 może być istotny dla rozwoju, przebudowy i różnicowania układu naczyniowego.¹⁷

Domena zewnątrzkomórkowa NOTCH3 (NOTCH3ECD) składa się z 34 powtórzeń podobnych do naskórkowego czynnika wzrostu (EGFr).¹⁷ Nieparzysty reszta cysteiny z mutacji w NOTCH3ECD zaburza tworzenie mostka disiarczkowego, a przetasowanie i nieprawidłowe dopasowanie mostków disiarczkowych skutkuje zwiększoną niestabilnością i właściwościami multimeryzacji w porównaniu z dzikim typem NOTCH3ECD, niszcząc kaskadę sygnalizacyjną NOTCH3.¹⁷

Szacowana dziedziczność dla mózgowych zmian istoty białej jako markera zastępczego mózgowej CSVD waha się między 50% a 80%.¹⁷

Główne typy patologiczne choroby małych naczyń

Opisano wiele etiologiczno-patologicznych typów choroby małych naczyń. Najczęstszą jest arterioskleroza, czyli związana z wiekiem i naczyniowymi czynnikami ryzyka choroba małych naczyń, która na podstawie postępującego zespołu klinicznego upośledzenia funkcji poznawczych i zgodnych cech obrazowania jest diagnozowana jako choroba Binswangera, chociaż termin ten stracił na popularności.¹⁵

Tytpy CSVD na podstawie patomechanizmu

Na podstawie podstawowej patofizjologii, CSVD można podzielić na podtypy amyloidowe i nieamyloidowe.¹⁰ Dokładnie oznacza to:

Arterioskleroza (CSVD związana z wiekiem i czynnikami ryzyka naczyniowego) – charakteryzuje się utratą komórek mięśni gładkich z błony środkowej i pogrubieniem ściany naczynia. Ściana naczynia ulega hialinizacji, a obserwowana jest martwica włóknikowa. Dysfunkcja śródbłonka, głównie spowodowana nadciśnieniem, może prowadzić do zmian patofizjologicznych.¹⁸
Mózgowa angiopatia amyloidowa (CAA) – charakteryzuje się akumulacją amyloidu-beta (A) w małych i średnich tętnicach oponowych i korowych, prowadząc do fragmentacji ściany naczynia.¹⁹
Choroba ateromatyczna odgałęzień (BAD) – to inny ważny mechanizm niedokrwiennej CSVD, który polega na miażdżycy dużych tętnic.¹⁹

Najczęstszymi patologiami obserwowanymi w CSVD są rozlana arterioskleroza, lipohialinoza i martwica włóknikowa małych tętniczek.⁵²⁰ Dodatkowo, zatorowość lub miażdżyca oraz inne naczyniowe czynniki ryzyka (cukrzyca, nadciśnienie tętnicze i hipercholesterolemia) również uważane są za odgrywające rolę.⁵²⁰

W CSVD, procesy patologiczne związane głównie z nadciśnieniem w ścianie naczyniowej prowadzą do rozwoju lipohialinozy i fibrohialinozy; dochodzi do proliferacji włókien tkanki łącznej i rozszerzenia przestrzeni okołonaczyniowej, co powoduje utratę kurczliwości, a tym samym stwardnienie naczyń. Dodatkowo, występuje dysfunkcja śródbłonka naczyniowego z powodu uszkodzenia bariery krew-mózg.⁴

Manifestacje kliniczne i radiologiczne

CSVD diagnozuje się na podstawie wykrycia markerów neuroobrazowych, takich jak atrofia mózgu, hiperintensywność istoty białej (WMH), perforacja mózgu i mikrokrwawienia mózgowe (CMB).¹²

Główne manifestacje kliniczne CSVD to udar niedokrwienny lub krwotoczny oraz upośledzenie funkcji poznawczych.²¹ CSVD jest odpowiedzialna za około 20% wszystkich udarów, w tym 25% udarów niedokrwiennych i 45% demencji naczyniowych.⁴

CSVD krwotoczna składa się z dwóch form krwawienia śródmózgowego (ICH): ICH związanego z nadciśnieniem i ICH związanego z mózgową angiopatią amyloidową (CAA). ICH związany z nadciśnieniem jest spowodowany arteriosklerozą i pęknięciem głębokich perforatorów, podczas gdy akumulacja amyloidu-beta (A) w małych i średnich tętnicach oponowych i korowych prowadzi do fragmentacji ściany naczynia w ICH związanym z CAA. Te dwie patogenezy mogą mieć pewne wspólne procesy patologiczne i mechanizmy.¹⁹

Potencjalne cele terapeutyczne w chorobie małych naczyń

Niekompletne zrozumienie patogenezy jest głównym powodem braku bardziej specyficznych strategii prewencyjnych i terapeutycznych dla CSVD.¹⁴⁸ Z tego powodu, lepsze zrozumienie patogenezy CSVD przyczyniłoby się do skutecznego opracowania specyficznych i skutecznych interwencji dla CSVD.¹⁸

Zarządzanie tradycyjnymi czynnikami ryzyka jest nadal głównym podejściem do leczenia lub zapobiegania CSVD, mimo że większość tych terapii nie wykazała jeszcze idealnych efektów na długoterminowe wyniki.²² Nadciśnienie tętnicze jest silnie związane z patogenezą. W związku z tym, kontrola ciśnienia krwi jest najważniejszym naczyniowym czynnikiem ryzyka w zapobieganiu CSVD u pacjentów z wysokimi wynikami SVD.¹⁸

Coraz więcej dowodów sugeruje, że nowe badania powinny rozważyć leki ukierunkowane na śródbłonek i barierę krew-mózg, aby zapobiegać i leczyć CSVD.²² Badania na modelu mysim dominującej dziedzicznej formy SVD wykazały, że SVD jest związana ze zmniejszoną syntezą fosfolipidu PIP2, który blokuje komunikację w tej sieci sensorycznej w mózgu, uniemożliwiając kanałowi Kir2.1 wykrywanie aktywności neuronalnej i przekładanie jej na miejscowe rozszerzenie naczyń.²³

Badania wskazały również na rolę szlaku sygnalizacyjnego Wingless and Int-1 (WNT)/-kateniny w oddziaływaniach komórek śródbłonka i oligodendrocytów jako kluczową ścieżkę w utrzymaniu integralności BBB, sugerując, że dysregulacja tej ścieżki może nasilać przepuszczalność BBB i utrudniać naprawę istoty białej w CSVD.¹¹

Zapobieganie i leczenie CSVD wymaga uwzględnienia zarówno tradycyjnych czynników ryzyka naczyniowego, jak i problemów związanych z systemem glimfatycznym.¹²

Lepsze zrozumienie mechanizmów prowadzących do uszkodzenia małych naczyń krwionośnych może być związane z nowymi podejściami terapeutycznymi, których bezpieczeństwo i skuteczność będą wymagały dalszych badań.²⁴

Kolejne rozdziały

Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.

Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.

Materiały źródłowe

#1 Cerebral small vessel disease: Pathological mechanisms and potential therapeutic targets
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9412755/
Cerebral small vessel disease (CSVD) represents a diverse cluster of cerebrovascular diseases primarily affecting small arteries, capillaries, arterioles and venules. […] Still, due to the poor understanding of pathophysiology in CSVD, there is not an effective preventative or therapeutic approach for CSVD. […] Thus, a deeper understanding of pathogenesis may foster more specific therapies. Here, we review the underlying mechanisms of pathological characteristics in CSVD development, with a focus on endothelial dysfunction, blood-brain barrier impairment and white matter change. […] However, a subsequent study suggested that endothelial dysfunction is the key initiator for CSVD and its pathogenesis, predating BBB breakdown. […] Given the multifactorial and complex nature of CSVD, a better understanding of its pathogenesis would aid in the successful development of specific and effective interventions for CSVD.
#2 Pathogenesis of Cerebral Small Vessel Disease: Role of the Glymphatic System Dysfunction – PubMed
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39201439/
Cerebral small vessel disease (CSVD) is a group of pathologies that affect the cerebral blood vessels. CSVD accounts for 25% of strokes and contributes to 45% of dementia. However, the pathogenesis of CSVD remains unclear, involving a variety of complex mechanisms. CSVD may result from dysfunction in the glymphatic system (GS). The GS contains aquaporin-4 (AQP-4), which is in the perivascular space, at the endfeet of the astrocyte. The GS contributes to the removal of waste products from the central nervous system, occupying perivascular spaces and regulating the exchange and movement of cerebrospinal fluid and interstitial fluid. The GS involves astrocytes and aquaporin channels, which are components of the blood-brain barrier, and problems with them may constitute the pathogenesis of CSVD. […] Dysfunction of the glymphatic system and AQP-4 interferes with the functioning of the blood-brain barrier, which exacerbates CSVD. […] Dysfunction of the GS may be the cause of CSVD; however, the underlying treatment needs to be studied further.
#3 Leducq Center Against Small Vessel Disease
https://www.uvm.edu/~lcasvd/
Pathogenesis of small vessel disease in the brain […] Small vessel disease (SVD) of the brain accounts for ~25-30% of ischemic strokes and is a leading cause of cognitive decline and disability. SVD refers to pathological processes that affect the structure and function of small penetrating vessels within the brain. […] Despite its impact on the brain, there are currently no specific treatments for SVD, and therapeutic options for secondary prevention are particularly limited compared to other common causes of stroke. This is mainly due to a poor understanding of vascular disease pathogenesis. […] SVD appears driven by a complex mix of genetic and environmental factors, among which age and arterial hypertension are currently deemed the most important.
#4
https://advances.umw.edu.pl/en/article/2021/30/3/349/
Cerebral small vessel disease (CSVD) is the most common, chronic and progressive vascular disease. The changes affect arterioles, capillaries and small veins supplying the white matter and deep structures of the brain. The CSVD is a dynamic disease process not limited to cerebral vessels but affecting the whole body. The CSVD is responsible for about 20% of all strokes, including 25% of ischemic strokes and 45% of vascular dementias. Common causes of CSVD include arteriosclerosis, cerebral amyloid angiopathy (CAA), genetic small vessel angiopathy, inflammation and immune-mediated small vessel diseases, and venous collagenosis. […] The etiopathogenesis of CSVD takes into account several mechanisms. Pathological processes associated mainly with hypertension in the vascular wall lead to development of lipohyalinosis and fibrohyalinosis; there is a proliferation of connective tissue fibers and dilatation of perivascular space, which causes loss of contractibility and thus vascular sclerosis. In addition, vascular endothelial dysfunction occurs due to blood-brain barrier impairment. The 2nd most common cause of damage to small perforating vessels is CAA. The changes lead to hypoperfusion or vascular flow disorders associated with abnormal self-regulation and impaired vascular wall permeability, and result in multifocal stroke lesions. An important role in the pathogenesis is also played by inflammatory processes due to the presence of increased inflammatory parameters (interleukin 6, C-reactive protein (CRP)) in cerebrospinal fluid and blood.
#5 Small Vessel Disease, a Marker of Brain Health: What the Radiologist Needs to Know | American Journal of Neuroradiology
http://www.ajnr.org/content/43/5/650
Small vessel disease, a disorder of cerebral microvessels, is an expanding epidemic and a common cause of stroke and dementia. […] The exact pathogenesis of SVD is incompletely understood, but the most common abnormalities are diffuse arteriolosclerosis, lipohyalinosis, and fibrinoid necrosis of small arterioles. […] Additionally, embolism or atheroma and other vascular risk factors (diabetes mellitus, hypertension, and hypercholesterolemia) are also believed to play a role. […] Recent studies suggest more complex mechanisms other than arteriolosclerosis that can cause capillary wall dysfunction. […] The deposition of lipids in arteriolar walls (microatheroma) can damage the endothelium, leading to leakage of plasma proteins and inflammatory cells into the perivascular tissues. […] The BBB dysfunction involving the neurogliovascular unit can result in vessel stiffening, inflammation, myelin damage, and secondary neurodegeneration.
#5 Small Vessel Disease, a Marker of Brain Health: What the Radiologist Needs to Know | American Journal of Neuroradiology
http://www.ajnr.org/content/43/5/650
Although the exact order of these events is not well-established, these cellular changes of endothelial failure and inflammation are more dynamic and widespread than previously thought. […] It was also hypothesized that in rodents, prominent perivascular spaces can be associated with a blockage of the drainage of interstitial fluid from increased vessel stiffness and increased arteriolar pulsatility such as with arterial hypertension, which results in fluid stagnation in the perivascular spaces and thus decreased interstitial fluid flushing. […] Compromised BBB integrity has gained traction as an early biomarker for SVD and may play an important role in understanding SVD pathogenesis.
#6 Pathophysiology and probable etiology of cerebral small vessel disease in vascular dementia and Alzheimerâs disease | Molecular Neurodegeneration | Full Text
https://molecularneurodegeneration.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13024-023-00640-5
The etiological mechanisms of cSVD can be summarized in the following four pathways: 1) hypoperfusion/hypoxia, 2) BBB dysregulation, 3) ISF/CSF drainage disturbances, and 4) vascular inflammation. […] Chronic cerebral hypoperfusion and subsequent intermittent hypoxia provoke oxidative stress, mitochondrial dysfunction, inflammation, and proteinopathy, leading to neurodegeneration. […] BBB dysregulation is causatively involved in cSVD symptoms. […] Glymphatic impairment is predicted to stagnate ISF/CSF drainage and exacerbate brain accumulations of deleterious protein/cell debris, which eventually leads to cSVD-related cognitive impairment. […] Vascular inflammation is causatively or consequently involved in oxidative stress, vascular endothelial dysfunction, BBB damage, atherosclerotic plaque formation, narrowing of the lumen, and hemodynamic impairment, all of which eventually culminate in the development of cSVD.
#7
https://journals.lww.com/nrronline/fulltext/2024/06000/blood_brain_barrier_pathology_in_cerebral_small.24.aspx
BBB damage in SVD can lead to leakage of plasma or cellular components from blood vessels, causing cerebral microvascular damage, brain tissue edema, and neuroinflammation. […] BBB degradation preceding WMH has been confirmed as having a critical role in the pathology of SVD through longitudinal studies. […] Therefore, studying the mechanism of SVD risk factors underlying BBB dysfunction will help to understand the pathogenesis of SVD and the prevention and treatment of future diseases. […] Endothelial dysfunction is the most important pathological change to appear in SVD and precedes BBB breakdown. […] Oxidative stress and inflammation are two potential mechanisms of endothelial dysfunction triggered by primary risk factors such as hypertension. […] The deterioration of these TJs may cause BBB permeability, resulting in inflammation and tissue swelling.
#8 Frontiers | Cerebral small vessel disease: Pathological mechanisms and potential therapeutic targets
https://www.frontiersin.org/journals/aging-neuroscience/articles/10.3389/fnagi.2022.961661/full
The incomplete understanding of pathogenesis is a major reason for the lack of more specific preventive and therapeutic strategies for CSVD. […] Encouragingly, accumulating evidence supports pathophysiological changes such as endothelial dysfunction, white matter abnormality, and BBB impairment, as well as inflammation, are responsible for CSVD etiology.
#8 Frontiers | Cerebral small vessel disease: Pathological mechanisms and potential therapeutic targets
https://www.frontiersin.org/journals/aging-neuroscience/articles/10.3389/fnagi.2022.961661/full
Given the multifactorial and complex nature of CSVD, a better understanding of its pathogenesis would aid in the successful development of specific and effective interventions for CSVD. […] Endothelial dysfunction-induced brain damage manifests in several ways via different mechanisms. […] Endothelial dysfunction results in elevated ET1 in plasma and disrupts the balance between NO and ET1, making ET1 another contributor to the pathological vasoconstriction. […] Evidence that impairment of BBB is a key contributing component of CSVD pathogenesis is accumulating. […] The formation and maintenance of TJ proteins claudin-5 and occludin, which are expressed by ECs, are vital to the integrity of the BBB. […] In CSVD, progressive degeneration and loss of smooth muscle cells are characteristic alterations that contribute to the vascular remodeling and the subsequently impaired regulation of CBF.
#8 Frontiers | Cerebral small vessel disease: Pathological mechanisms and potential therapeutic targets
https://www.frontiersin.org/journals/aging-neuroscience/articles/10.3389/fnagi.2022.961661/full
Cerebral small vessel disease (CSVD) represents a diverse cluster of cerebrovascular diseases primarily affecting small arteries, capillaries, arterioles and venules. […] Still, due to the poor understanding of pathophysiology in CSVD, there is not an effective preventative or therapeutic approach for CSVD. […] Thus, a deeper understanding of pathogenesis may foster more specific therapies. Here, we review the underlying mechanisms of pathological characteristics in CSVD development, with a focus on endothelial dysfunction, blood-brain barrier impairment and white matter change. […] Recently, the contribution of inflammation to CSVD has attracted increasing attention and an emerging concept of âinflammagingâ referring to the chronic, sterile, low-grade inflammation observed in older organisms and humans, and brain inflammaging was proposed as an etiological factor for CSVD.
#9 Cerebral small vessel disease: Pathological mechanisms and potential therapeutic targets
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9412755/
Endothelial dysfunction-induced brain damage manifests in several ways via different mechanisms. […] EC dysfunction results in elevated ET1 in plasma and disrupts the balance between NO and ET1, making ET1 another contributor to the pathological vasoconstriction. […] Evidence that impairment of BBB is a key contributing component of CSVD pathogenesis is accumulating. […] In autopsy studies oedemas were observed in white matter lesions, indicating fluid leakage due to impaired BBB. […] The formation and maintenance of TJ proteins claudin-5 and occludin, which are expressed by ECs, are vital to the integrity of the BBB. […] The compromised BBB allows for entry of potential detrimental plasma components and immune cells into the brain parenchyma, further promoting BBB breakdown and white matter damage via neuroinflammation and direct neurotoxic effects.
#10 Cerebral Small Vessel Disease: A Review Focusing on Pathophysiology, Biomarkers, and Machine Learning Strategies
https://j-stroke.org/journal/view.php?viewtype=pubreader&number=242
BBB leakage has been shown to be a common feature of cSVD supported by the accumulating lines of evidence; therefore, endothelial dysfunction seems to be a pivotal factor contributing to the pathogenesis of cSVD. […] The fact of the matter is that various components of BBB interact with each other which play the pivotal role in the discovery and development of new therapies. […] Endothelial dysfunction has been found to lead to cSVD by various mechanisms. […] Another line of evidence suggests the increased BBB permeability due to endothelial dysfunction subsequently leads to brain parenchyma lesion. […] Abnormal endothelial functioning alone is not responsible in development of cSVD pathology. For the maintenance of BBB, other cellular components such as pericytes, astrocytes, and OPCs, are also thought to be essential although their exact contribution is yet to known.
#10 Cerebral Small Vessel Disease: A Review Focusing on Pathophysiology, Biomarkers, and Machine Learning Strategies
https://j-stroke.org/journal/view.php?viewtype=pubreader&number=242
Cerebral small vessel disease (cSVD) has a crucial role in lacunar stroke and brain hemorrhages and is a leading cause of cognitive decline and functional loss in elderly patients. […] Based on underlying pathophysiology, cSVD can be subdivided into amyloidal and non-amyloidal subtypes. […] An important pathophysiological mechanism of cSVD is blood-brain barrier leakage and endothelium dysfunction which gives a clue in identification of the disease through circulating biological markers. […] Despite advances in the last decades in the field of neuroimaging and biomarkers, the pathogenesis of vascular disease is not well known. Damage to the blood-brain barrier (BBB) seems to be a common and early mechanism in the different forms of sporadic cSVD. […] BBB disruption is important pathological features of cSVD. Thus, circulating biologic markers of endothelial dysfunction might play a crucial role in identification of cSVD.
#11 Aberrant blood-brain barrier dynamics in cerebral small vessel disease – a review of associations, pathomechanisms and therapeutic potentials
https://www.oaepublish.com/articles/2574-1209.2024.22
This review explores the pivotal role of the blood-brain barrier (BBB) in maintaining central nervous system (CNS) homeostasis and its dynamic involvement in the pathogenesis of cerebral small vessel disease (CSVD), i.e., the major precursor of age-related neurodegenerative diseases such as vascular dementia and Alzheimer’s disease. […] Nevertheless, BBB dysfunction is recognized as a lead in the pathogenesis of neurodegeneration including CSVD, emphasizing the need for focused research on maintaining or restoring BBB function. […] The breakdown of the BBB has been specifically linked with the development and progression of CSVD, impacting cerebral blood flow (CBF) dynamics, and thus increasing the risk for cognitive impairment and dementia. […] Therefore, in this narrative review, we aimed to explore the relationship between BBB integrity and CSVD, with a focus on preclinical studies that shed light on how aberrant BBB dynamics affects the progression and development of CSVD.
#11 Aberrant blood-brain barrier dynamics in cerebral small vessel disease – a review of associations, pathomechanisms and therapeutic potentials
https://www.oaepublish.com/articles/2574-1209.2024.22
BBB dysfunction is increasingly implicated in CSVD manifestation, as characterized by endothelial damage, TJs disruption, and basement membrane alterations, contributing to the leakage of blood constituents into the brain parenchyma and subsequent neuroinflammation and white matter damage. […] Importantly, vessels in the vicinity of ePVS in older subjects showed arterial wall thickening and tortuosity, venular widening, inflammation, and BBB failure. […] Emerging evidence underscores the role of the Wingless and Int-1 (WNT)/-catenin signaling in ECs and oligodendrocyte interactions as a crucial pathway in maintaining BBB integrity, suggesting that dysregulation of this pathway may exacerbate BBB permeability and hinder white matter repair in CSVD. […] BBB dysfunction is recognized in numerous neurological disorders, but the extent to which it is causal or merely a consequence of complex pathophysiological processes remains unclear.
#12 Pathogenesis of Cerebral Small Vessel Disease: Role of the Glymphatic System Dysfunction
https://www.mdpi.com/1422-0067/25/16/8752
Cerebral small vessel disease (CSVD) is a group of pathologies that affect the cerebral blood vessels. CSVD accounts for 25% of strokes and contributes to 45% of dementia. However, the pathogenesis of CSVD remains unclear, involving a variety of complex mechanisms. CSVD may result from dysfunction in the glymphatic system (GS). The GS contains aquaporin-4 (AQP-4), which is in the perivascular space, at the endfeet of the astrocyte. The GS contributes to the removal of waste products from the central nervous system, occupying perivascular spaces and regulating the exchange and movement of cerebrospinal fluid and interstitial fluid. The GS involves astrocytes and aquaporin channels, which are components of the bloodâbrain barrier, and problems with them may constitute the pathogenesis of CSVD. Vascular risk factors, including diabetes, dilate the perivascular space, disrupting the glymphatic system and the active regulation of AQP-4. CSVD exacerbation due to disorders of the GS is associated with multiple vasculopathies. Dysfunction of the glymphatic system and AQP-4 interferes with the functioning of the bloodâbrain barrier, which exacerbates CSVD. In a long-term follow-up of CSVD patients with microbleeds, lacunar infarcts, and white matter hyperintensity, several vascular risk factors, including hypertension, increased the risk of ischemic stroke. Dysfunction of the GS may be the cause of CSVD; however, the underlying treatment needs to be studied further.
#12 Pathogenesis of Cerebral Small Vessel Disease: Role of the Glymphatic System Dysfunction
https://www.mdpi.com/1422-0067/25/16/8752
Recent studies suggest that vascular-related pathological diseases and the resulting cognitive impairment caused by these CSVDs are associated with glymphatic system (GS) dysfunction in the central nervous system (CNS). The GS is a system for removing waste from the CNS. Dysfunction of the GS can contribute to CSVD, which in turn can lead to cognitive dysfunction. […] CSVD is exacerbated by impairment of the neurovascular unit function, bloodâbrain barrier (BBB) damage, neuroinflammation, protein imbalance, and decreased blood flow. CSVD is diagnosed based on neuroimaging marker detection such as cerebral atrophy, white matter hyperintensities (WMH), cerebral perforation, and cerebral microbleeds (CMB). […] CSVD induces BBB dysfunction. Recent research suggests a relationship between BBB dysfunction and GS dysfunction on CSVD.
#12 Pathogenesis of Cerebral Small Vessel Disease: Role of the Glymphatic System Dysfunction
https://www.mdpi.com/1422-0067/25/16/8752
Dysfunction of the GS leads to exacerbation of CSVD, exacerbating cerebrovascular and neurodegenerative diseases. […] The research that determined the effect of vascular risk factors and baseline CSVD burden on progression in patients from 2006 to 2020 included 382 patients with CSVD who underwent at least two MRI scans with a mean (SD) follow-up of 11.15 (3.32) years. […] CSVD is significantly influenced by glymphatic system (GS) dysfunction, which can lead to impaired waste removal and amyloid angiopathy, contributing to vascular lesions and cognitive impairment. Preventing and treating CSVD requires addressing both traditional vascular risk factors and GS-related issues.
#13
https://www.jci.org/articles/view/172841
In summary, emerging evidence suggests that the glymphatic system is compromised in cSVD and that impaired CSF/ISF dynamics may participate in the pathogenesis, but this warrants further studies. […] In conclusion, cSVDs have an enormous impact on human health. Fortunately, the field is now advancing rapidly. Large collaborative research networks that bring together complementary expertise from basic science laboratories to clinics dedicated to cSVDs should enable further breakthroughs in the near future, bringing us closer to the development of therapeutics that can slow the progression of these devastating diseases.
#13
https://www.jci.org/articles/view/172841
Establishing the nature of structural and functional changes in brain vessels in cSVDs and the sequence and timeline linking these changes to brain lesions and clinical symptoms is fundamental to understanding the pathobiology of these complex diseases. […] In summary, pathological changes can affect all microvascular compartments. Remarkably, however, structural defects can differ from one microvascular segment to another for a given cSVD and can differ between cSVDs for a given microvascular compartment. Loss and degeneration of arterial SMCs, which is often overlooked, is a key feature of cSVDs and not just an end-stage lesion. Loss of SMCs is especially prominent in severe cSVDs, suggesting that it is likely an important contributing mechanism. […] In summary, vessel wall remodeling and stiffening of large brain arteries appears to be a consistent feature across cSVDs, and these defects can occur very early in the disease process, even in a context of normal BP. Studies in patients suggest that the reduced capacity of brain vessels to dilate precedes the appearance of WMHs, one of the earliest types of damage in the brain parenchyma of cSVD patients. Moreover, this reduced dilatory capacity is correlated with the severity of cSVD brain lesions and thus may functionally contribute to them.
#13
https://www.jci.org/articles/view/172841
In summary, there is some evidence that CBF autoregulation is compromised in patients and experimental models with cSVD, although the intrinsic mechanism increased or decreased myogenic tone, loss or dysfunction of arterial SMCs appears to differ among diseases. A key unanswered question is whether a rightward shift in the lower limit of CBF autoregulation to higher BP actually renders the brain, particularly its deep regions, more sensitive to low BP and its potential ischemic consequences. […] In summary, whereas chronic hypoperfusion is an indisputable feature in both cSVD mouse models and patients, whether it is a cause or consequence of brain damage and whether brain hypoperfusion contributes to disease manifestations remain unclear. […] In summary, deterioration of NVC is a recurrent theme in mouse models of sporadic and genetic cSVDs. Remarkably, experimental studies have identified shared mechanisms between sporadic and genetic cSVDs, pointing to dysfunction of a single endothelial cell ion channel (Kir2.1) in both cases.
#14 Cerebral small vessel disease: Pathological mechanisms and potential therapeutic targets
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9412755/
The impaired BBB may cause an increase in interstitial fluid and the resulting perivascular edema can intoxicate brain cells. […] Although evidence supports BBB breakdown playing a pivotal role in WMH formation, it is important to note that the BBB can remain intact in patients with WMHs. […] The relationship between inflammation and BBB impairment is well-documented; however, the direction of causality remains debatable. […] In CSVD, progressive degeneration and loss of smooth muscle cells are characteristic alterations that contribute to the vascular remodeling and the subsequently impaired regulation of CBF. […] The exact mechanism of smooth muscle cells degeneration is not yet well understood. […] The incomplete understanding of pathogenesis is a major reason for the lack of more specific preventive and therapeutic strategies for CSVD. […] Encouragingly, accumulating evidence supports pathophysiological changes such as endothelial dysfunction, white matter abnormality, and BBB impairment, as well as inflammation, are responsible for CSVD etiology.
#15 Cerebral small vessel disease | Radiology Reference Article | Radiopaedia.org
https://radiopaedia.org/articles/cerebral-small-vessel-disease?lang=us
Cerebral small vessel disease, also known as cerebral microangiopathy, is an umbrella term for lesions in the brain attributed to pathology of small arteries, arterioles, capillaries, venules, or small veins. It is the most common cause of vascular dementia/cognitive impairment and is a major cause of ischemic and hemorrhagic strokes. […] Many aetiopathogenic types of small vessel disease are described. The most common is arteriolosclerosis, or age and vascular risk factor related small vessel disease, which based on a progressive clinical syndrome of cognitive impairment and compatible imaging features is diagnosed as Binswanger disease, although this term has fallen in popularity. […] The pathophysiology of white matter lesions is different depending on the area of involvement, i.e. periventricular or deep (subcortical) white matter. This difference is emphasized in the Fazekas scale in which the two are separated. Pathogenesis and especially its clinical significance are still incompletely understood. […] Periventricular white matter changes are thought to be haemodynamically determined rather than only related to small vessel disease. […] Deep white matter changes are thought to be caused by lipohyalinosis (small vessel disease), i.e. incomplete arteriosclerosis.
#16 Pathogenesis of Small vessel Disease of the Brain |
https://www.fondationleducq.org/network/pathogenesis-of-small-vessel-disease-of-the-brain/
Small vessel disease (SVD) involving the structure and function of small penetrating vessels within the brain accounts for 25% to 30% of ischemic strokes and is a leading cause of cognitive decline and disability worldwide. […] Very little is known about the underlying causes of SVD. […] The identification of genes involved in two genetic forms of non-hypertensive adult-onset SVD marks an important advance in the understanding of SVD. […] CADASIL (Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy) is an archetypal SVD that emerges as the most common heritable cause of stroke and vascular dementia worldwide. […] CARASIL (Cerebral Autosomal Recessive Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy), predominantly reported in Japanese families, is a rare SVD with a more complex phenotype. […] This Transatlantic Network of Excellence aims to use unique mouse models of CADASIL and CARASIL as a basis to explore common forms of SVD, and ultimately to identify potential therapeutic targets.
#17 Genetic Factors of Cerebral Small Vessel Disease and Their Potential Clinical Outcome
https://www.mdpi.com/1422-0067/20/17/4298
Cerebral small vessel diseases (SVD) have been causally correlated with ischemic strokes, leading to cognitive decline and vascular dementia. […] Several types of monogenic, hereditary cerebral SVD have been identified: cerebral autosomal recessive arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy (CARASIL), cerebral autosomal-dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy (CADASIL), cathepsin A-related arteriopathy with strokes and leukoencephalopathy (CARASAL), hereditary diffuse leukoencephalopathy with spheroids (HDLS), COL4A1/2-related disorders, and Fabry disease. […] Genetic studies of sporadic cerebral SVD have demonstrated a high degree of heritability, particularly among patients with young-onset stroke. […] Common genetic variants in monogenic disease may contribute to pathological progress in several cerebral SVD subtypes, revealing distinct genetic mechanisms in different subtype of SVD.
#17 Genetic Factors of Cerebral Small Vessel Disease and Their Potential Clinical Outcome
https://www.mdpi.com/1422-0067/20/17/4298
The estimated heritability for cerebral white matter lesions as a surrogate marker of cerebral SVD ranged between 50% and 80%. […] The majority of pathogenic mutations in NOTCH3 were missense mutations with rare deletions and insertions in one of 34 EGFr domains. […] The NOTCH3 gene encoded for the 2321-amino-acid-long single-pass transmembrane receptor protein, one of the key molecules of notch signaling, particularly during embryonal development. […] In adults, NOTCH3 could be essential for the development, remodeling and differentiation of vascular system. […] The extracellular domain of NOTCH3 (NOTCH3ECD) consisted of 34 epidermal growths factor-like repeats (EGFr). […] The unpaired cysteine residue from the mutation in NOTCH3ECD disrupted the disulfide bridge formation, and the shuffling and mismatched disulfide bridges would result in increased instability and multimerization properties in comparison to those in the wild-type NOTCH3ECD, destroying the NOTCH3 signaling cascade.
#18 Distinct pathophysiology of small vessel disease from atherosclerosis | Hypertension Research
https://www.nature.com/articles/s41440-024-01890-6
Vascular risk factors, such as hypertension, cause pathophysiological changes depending on vessel size. Arteriolosclerosis and atherosclerosis were observed mainly in small vessels (arterioles) and large vessels, respectively. Arteriolosclerosis is the primary pathophysiology of small vessels. The pathological findings of arteriolosclerosis are loss of smooth muscle cells from the tunica media and thickening of the vessel wall. The vessel wall was hyalinized, and fibrinoid necrosis was observed. Endothelial dysfunction, primarily caused by hypertension, may lead to pathophysiological changes. […] A high SVD score reflects progressive arteriolosclerosis and SVD burden. […] Hypertension is strongly associated with the pathogenesis. Thus, blood pressure management is the most important vascular risk factor for preventing SVD in patients with high SVD scores.
#19
https://journals.lww.com/cmj/fulltext/2024/11050/acute_cerebral_small_vessel_disease_.6.aspx
Cerebral small vessel disease (CSVD) is a significant cause of stroke and dementia. CSVD causes up to 30% of ischemic strokes and 80% of spontaneous intraparenchymal hemorrhages. […] We propose the concept of acute CSVD (aCSVD) describing the phenotypes with sudden-onset stroke symptoms. […] We focus on the heterogeneous mechanisms and discuss the therapeutic challenges and potential strategies. […] Ischemic aCSVD is considered a synonym of lacunar stroke. The pathological processes mainly include arteriolosclerosis, lipohyalinosis or fibrinoid necrosis, and arteriosclerosis. Branch atheromatous disease (BAD) is another important mechanism of ischemic aCSVD which involves large artery atherosclerosis. […] Hemorrhagic aCSVD consists of two forms of intracerebral hemorrhage (ICH): hypertensive ICH and cerebral amyloid angiopathy (CAA)-related ICH. Hypertensive ICH is caused by arteriolosclerosis and the rupture of deep perforators, whereas amyloid-beta (A) accumulation in small- to medium-sized leptomeningeal and cortical arteries leads to vessel wall fragmentation in CAA-related ICH. These two pathogeneses may share some pathological processes and mechanisms.
#20 Small Vessel Disease, a Marker of Brain Health: What the Radiologist Needs to Know | American Journal of Neuroradiology
https://www.ajnr.org/content/43/5/650
Small vessel disease, a disorder of cerebral microvessels, is an expanding epidemic and a common cause of stroke and dementia. […] The underlying pathogenesis is poorly understood. […] The exact pathogenesis of SVD is incompletely understood, but the most common abnormalities are diffuse arteriolosclerosis, lipohyalinosis, and fibrinoid necrosis of small arterioles. […] Additionally, embolism or atheroma and other vascular risk factors (diabetes mellitus, hypertension, and hypercholesterolemia) are also believed to play a role. […] Recent studies suggest more complex mechanisms other than arteriolosclerosis that can cause capillary wall dysfunction. […] The deposition of lipids in arteriolar walls (microatheroma) can damage the endothelium, leading to leakage of plasma proteins and inflammatory cells into the perivascular tissues.
#21 Small Vessel Disease | SpringerLink
https://link.springer.com/10.1007/978-3-319-61423-6_22-1?fromPaywallRec=true
Pathological processes affecting small arteries, arterioles, capillaries, and small veins of the brain are collectively referred to as cerebral small vessel disease (SVD). […] A number of pathological and pathophysiological processes, some of which are still incompletely understood, can lead to cerebral SVD. […] Pantoni (2010) proposed a classification of SVD, which will be followed in this chapter. […] The most frequent clinical manifestations of cerebral SDV are ischemic or hemorrhagic stroke and cognitive decline. […] Mechanisms of sporadic cerebral small vessel disease: insights from neuroimaging. […] Emerging evidence for pathogenesis of sporadic cerebral small vessel disease. […] Cerebral small vessel disease: capillary pathways to stroke and cognitive decline. […] Blood-brain barrier permeability and long-term clinical and imaging outcomes in cerebral small vessel disease.
#22 Update on cerebral small vessel disease: a dynamic whole-brain disease | Stroke and Vascular Neurology
https://svn.bmj.com/content/1/3/83
Management of traditional risk factors is still the main approach for treating or preventing CSVD, despite the fact that most of these treatments have not yet shown ideal effects on long-term outcome. […] In conclusion, CSVD is not just a collection of individual brain lesions, but is both a dynamic and whole-brain disease.
#22 Update on cerebral small vessel disease: a dynamic whole-brain disease | Stroke and Vascular Neurology
https://svn.bmj.com/content/1/3/83
Cerebral small vessel disease (CSVD) is a very common neurological disease in older people. […] Since it is difficult to visualise CSVD pathologies in vivo, the diagnosis of CSVD has relied on imaging findings including white matter hyperintensities, lacunar ischaemic stroke, lacunes, microbleeds, visible perivascular spaces and many haemorrhagic strokes. […] A standardised use of terms should be encouraged in CSVD research. […] These CSVD features have long been regarded as different lesions, but emerging evidence has indicated that they might share some common intrinsic microvascular pathologies and therefore, owing to its diffuse nature, CSVD should be regarded as a whole-brain disease. […] Increasing evidence suggests that new studies should consider drugs that target endothelium and blood-brain barrier to prevent and treat CSVD.
#23 Researchers Reverse Blood Flow Defect in Small Vessel Disease
https://news.cuanschutz.edu/news-stories/researchers-reverse-blood-flow-defect-in-small-vessel-disease
That lack of the PIP2 blocks the communication within this sort of sensory web in the brain, preventing the Kir2.1 channel from sensing neuronal activity and translating into local vasodilation, Dabertrand said. […] Dabertrand et al. demonstrate the molecular basis for the loss of functional hyperemia for a particular SVD and, impressively, show how the dysfunction may be reversed. The findings may set the stage for the development of treatments for impaired neurovascular coupling and dementias associated with cerebral SVDs. […] It really offers a lens to study a large group of brain vascular diseases.
#24 Microangiopathy – Wikipedia
https://en.wikipedia.org/wiki/Microangiopathy
Some researchers have suggested that SVD may be a multisystem disorder, meaning that it can affect multiple organs in the body, including the heart and brain. This is supported by multiple studies stating that cardiac pathologies are more prevalent in patients with pathological evidence of cerebrovascular SVD and vice versa. […] A better understanding of the mechanisms leading to damage of small blood vessels may be associated with novel therapeutic approaches, the safety and efficacy of some of which will need to be further investigated.