Właściwości farmakokinetyczne
Werapamil

Charakterystyka ogólna werapamilu

Werapamilu chlorowodorek jest mieszaniną racemiczną składającą się w równych częściach z enancjomeru R i enancjomeru S. Substancja ta podlega intensywnym procesom metabolicznym w organizmie. Istotną cechą farmakokinetyczną werapamilu jest uzyskiwanie stanu stacjonarnego po wielokrotnym podaniu dawki raz na dobę, co następuje po trzech do czterech dniach stosowania. W stanie stacjonarnym stężenia norwerapamilu (jednego z głównych metabolitów) i werapamilu w osoczu są porównywalne.¹

Proces wchłaniania werapamilu

Po podaniu doustnym ponad 90% werapamilu wchłania się szybko z jelita cienkiego. Istotnym parametrem farmakokinetycznym jest średnia układowa biodostępność niezmienionego związku, która różni się w zależności od postaci farmaceutycznej. Po podaniu pojedynczej dawki werapamilu o niemodyfikowanym uwalnianiu (tabletki powlekane Isoptin 40, Isoptin 80, Staveran 40, Staveran 80, Staveran 120) biodostępność wynosi 22%, natomiast w przypadku preparatów o przedłużonym uwalnianiu (Isoptin SR 120, Isoptin SR-E 240) – około 33%. Niższa biodostępność jest wynikiem znacznego stopnia efektu pierwszego przejścia przez wątrobę. Warto podkreślić, że biodostępność ulega około dwukrotnemu zwiększeniu podczas podawania dawek wielokrotnych.²

Czas osiągania stężeń maksymalnych

Czas, po którym obserwuje się maksymalne stężenie werapamilu w osoczu, zależy od postaci farmaceutycznej leku:

• Postać o niemodyfikowanym uwalnianiu (tabletki powlekane) – po 1-2 godzinach
• Postać o przedłużonym uwalnianiu – po 4-5 godzinach

³

Podobnie, maksymalne stężenie norwerapamilu (głównego metabolitu) w osoczu jest osiągane:

• Po 1 godzinie od podania produktu o niemodyfikowanym uwalnianiu
• Po 5 godzinach od podania produktu o przedłużonym uwalnianiu

⁴

Interesującym aspektem praktycznym jest brak wpływu pokarmu na biodostępność werapamilu, co umożliwia przyjmowanie leku niezależnie od posiłków.⁵

Dystrybucja werapamilu w organizmie

Werapamil charakteryzuje się szeroką dystrybucją w tkankach organizmu. Objętość dystrybucji u zdrowych osób waha się w zakresie od 1,8 do 6,8 l/kg masy ciała, co wskazuje na dobrą penetrację substancji do tkanek. Istotnym parametrem wiązania z białkami jest wysoki stopień wiązania z białkami osocza, wynoszący około 90%. Ten wysoki stopień wiązania z białkami osocza wpływa na biodostępność wolnej, aktywnej frakcji leku.⁶

Metabolizm werapamilu

Werapamil podlega intensywnym procesom metabolicznym w organizmie. Badania metaboliczne in vitro wykazały, że w metabolizmie werapamilu uczestniczy szereg izoenzymów cytochromu P450, w tym: CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C18. Jest to istotna informacja kliniczna, ponieważ wskazuje na potencjalne interakcje z innymi lekami metabolizowanymi przez te same izoenzymy.⁷

Produkty metabolizmu

U zdrowych osób, po doustnym podaniu werapamilu chlorowodorku, substancja jest intensywnie metabolizowana w wątrobie. Zidentyfikowano łącznie dwanaście metabolitów, jednak większość z nich występuje jedynie w śladowych ilościach. Główne metabolity zidentyfikowano jako rozmaite N- i O-dealkilowane pochodne werapamilu.⁸

Spośród wszystkich metabolitów werapamilu, szczególne znaczenie kliniczne ma norwerapamil. Jest to jedyny metabolit wykazujący znaczące działanie farmakologiczne, które szacuje się na około 20% aktywności farmakologicznej leku macierzystego. Działanie farmakologiczne norwerapamilu zostało potwierdzone w badaniach na psach. Norwerapamil stanowi około 6% ilości wydalanego produktu leczniczego.⁹

Eliminacja werapamilu

Po podaniu doustnym werapamilu, okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi od trzech do siedmiu godzin. Jest to istotny parametr determinujący częstość dawkowania leku.¹⁰

Szlaki eliminacji

Wydalanie werapamilu odbywa się przede wszystkim drogą nerkową, ale także częściowo z kałem:

• Około 50% podanej dawki wydalane jest przez nerki w ciągu 24 godzin
• Około 70% dawki jest wydalane przez nerki w ciągu pięciu dni
• Z kałem wydalane jest do 16% podanej dawki
• Tylko około 3-4% produktu leczniczego wydalanego przez nerki występuje w postaci niezmienionej

¹¹

Całkowity klirens werapamilu przyjmuje wartość zbliżoną do objętości krwi przepływającej przez wątrobę, wynosząc w przybliżeniu 1 l/h/kg masy ciała (zakres: 0,7-1,3 l/h/kg mc.). Parametr ten odzwierciedla istotną rolę wątroby w eliminacji werapamilu.¹²

Farmakokinetyka werapamilu w specjalnych populacjach pacjentów

Dzieci i młodzież

Dane dotyczące farmakokinetyki werapamilu u dzieci i młodzieży są ograniczone. Obserwacje kliniczne sugerują, że stężenia w stanie stacjonarnym po podaniu doustnym u dzieci i młodzieży są nieco niższe w porównaniu do stężeń obserwowanych u dorosłych. Fakt ten należy uwzględnić przy ustalaniu dawkowania w tej grupie wiekowej.¹³

Osoby w podeszłym wieku

Proces starzenia się organizmu może wpływać na farmakokinetykę werapamilu podawanego pacjentom z nadciśnieniem. U pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji, co może wymagać modyfikacji dawkowania. Istotną informacją kliniczną jest fakt, że działanie hipotensyjne werapamilu nie jest zależne od wieku pacjenta, co stanowi cenny parametr w terapii nadciśnienia tętniczego u pacjentów geriatrycznych.¹⁴

Niewydolność nerek

Zaburzenie czynności nerek nie wpływa istotnie na farmakokinetykę werapamilu. Potwierdzają to badania porównawcze przeprowadzone u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek i osób z prawidłową czynnością nerek. Jest to ważna informacja kliniczna wskazująca, że modyfikacja dawkowania werapamilu u pacjentów z niewydolnością nerek zazwyczaj nie jest konieczna.¹⁵

Dodatkowym aspektem farmakokinetycznym istotnym w przypadku pacjentów dializowanych jest fakt, że ani werapamilu, ani norwerapamilu nie można w istotnym stopniu usunąć drogą hemodializy. Informacja ta jest klinicznie ważna przy planowaniu terapii u pacjentów poddawanych zabiegom hemodializy.¹⁶

Niewydolność wątroby

Okres półtrwania werapamilu ulega wydłużeniu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Jest to spowodowane dwoma czynnikami: mniejszym klirensem po podaniu doustnym oraz większą objętością dystrybucji. Te zmiany parametrów farmakokinetycznych wskazują na konieczność modyfikacji dawkowania werapamilu u pacjentów z niewydolnością wątroby, aby uniknąć kumulacji leku i potencjalnych działań niepożądanych.¹⁷

Właściwości farmakokinetyczne w zależności od postaci farmaceutycznej

Werapamil jest dostępny w różnych postaciach farmaceutycznych, które różnią się właściwościami farmakokinetycznymi, szczególnie w zakresie wchłaniania i biodostępności. Poniższa tabela podsumowuje główne różnice między preparatami o niemodyfikowanym i przedłużonym uwalnianiu:

^18
19