Interakcje
Werapamil

Interakcje werapamilu z innymi produktami leczniczymi

Werapamil, antagonista kanału wapniowego, jest metabolizowany przez izoenzymy CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C18 cytochromu P450. Wykazuje właściwości inhibitora CYP3A4 oraz glikoproteiny P (P-gp), co jest kluczowe dla zrozumienia jego licznych interakcji z innymi lekami. Istotne klinicznie interakcje występują z lekami hamującymi CYP3A4, które mogą zwiększać stężenie werapamilu w osoczu, oraz z lekami indukującymi CYP3A4, które mogą zmniejszać jego stężenie. Jednoczesne stosowanie werapamilu z lekami metabolizowanymi głównie przez CYP3A4 lub będącymi substratami P-gp może prowadzić do zwiększenia stężenia tych leków we krwi, potencjalnie nasilając zarówno ich działanie terapeutyczne, jak i działania niepożądane.¹

Interakcje z lekami wpływającymi na układ sercowo-naczyniowy

Szczególnej uwagi wymagają interakcje werapamilu z innymi lekami działającymi na układ sercowo-naczyniowy. Jednoczesne stosowanie z beta-adrenolitykami takimi jak metoprolol i propranolol może prowadzić do nasilenia działania hipotensyjnego oraz wpływu na przewodzenie w sercu. U pacjentów z dławicą piersiową werapamil zwiększa AUC metoprololu o około 32,5% i jego stężenie maksymalne (Cmax) o 41%. W przypadku propranololu obserwuje się jeszcze silniejszy efekt – AUC propranololu wzrasta o 65%, a Cmax aż o 94%.²

Szczególnie istotne są interakcje z glikozydami nasercowymi. Werapamil zmniejsza całkowity klirens digitoksyny o około 27% i klirens nerkowy o 29%. W przypadku digoksyny u zdrowych osób obserwuje się zwiększenie stężenia maksymalnego digoksyny o około 44%, stężenia po 12 godzinach o 53%, stężenia w stanie stacjonarnym o 44% oraz AUC o 50%. W związku z tym podczas jednoczesnego stosowania konieczne jest zmniejszenie dawki digoksyny oraz staranne monitorowanie pacjenta.³

Jednoczesne stosowanie werapamilu z iwabradyną jest przeciwwskazane ze względu na addycyjne działanie spowalniające czynność serca.⁴

Leki przeciwarytmiczne jak flekainid wykazują niewielki wpływ na klirens osoczowy (około 10%), natomiast chinidyna może wykazywać istotne interakcje – werapamil zmniejsza klirens chinidyny po podaniu doustnym o około 35%, co może prowadzić do niedociśnienia, a u pacjentów z kardiomiopatią przerostową ze zwężeniem drogi odpływu nawet do obrzęku płuc.⁵

Jednoczesne stosowanie z lekami α-adrenolitycznymi takimi jak prazosyna i terazosyna prowadzi do nasilenia działania hipotensyjnego. Werapamil zwiększa Cmax prazosyny o około 40% bez wpływu na jej okres półtrwania, natomiast w przypadku terazosyny obserwuje się zwiększenie AUC o 24% i Cmax o 25%.⁶

Należy zwrócić uwagę na nasilenie działania hipotensyjnego podczas jednoczesnego stosowania z lekami hipotensyjnymi, moczopędnymi i rozszerzającymi naczynia krwionośne.⁷

Interakcje z lekami przeciwzakrzepowymi

Werapamil istotnie wpływa na farmakokinetykę dabigatranu, substratu glikoproteiny P. Podczas jednoczesnego podawania werapamilu w dawce 120 mg w postaci o natychmiastowym uwalnianiu godzinę przed podaniem dabigatranu, obserwuje się zwiększenie Cmax dabigatranu o około 180% i AUC o około 150%. Zmiany te są mniej nasilone, gdy werapamil podawany jest w postaci o przedłużonym uwalnianiu – obserwuje się wówczas zwiększenie Cmax o około 90% i AUC o około 70%. Jednoczesne stosowanie tych leków wymaga ścisłego nadzoru klinicznego, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, ze względu na zwiększone ryzyko krwawień.⁸

Nie obserwuje się natomiast istotnych interakcji, gdy werapamil podawany jest 2 godziny po zastosowaniu dabigatranu.⁹

W przypadku bezpośrednio działających doustnych leków przeciwzakrzepowych (DOACs) zwiększone wchłanianie tych leków, gdy są substratami P-gp, a także potencjalnie zmniejszona eliminacja DOACs metabolizowanych przez CYP3A4, może zwiększać ich biodostępność i ryzyko krwawień. Dawkowanie DOACs stosowanych jednocześnie z werapamilem może wymagać zmniejszenia, szczególnie u pacjentów z dodatkowymi czynnikami ryzyka krwawień.¹⁰

Jednoczesne stosowanie z kwasem acetylosalicylowym zwiększa skłonność do krwawień.¹¹

Interakcje z lekami immunomodulującymi i immunosupresyjnymi

Werapamil istotnie wpływa na farmakokinetykę leków immunosupresyjnych. Zwiększa AUC, Css i Cmax cyklosporyny o około 45%.¹²

W przypadku ewerolimusu werapamil zwiększa AUC tego leku około 3,5-krotnie i Cmax około 2,3-krotnie, przy jednoczesnym zwiększeniu stężenia minimalnego (Ctrough) werapamilu około 2,3-krotnie. Podobnie, w przypadku syrolimusu obserwuje się zwiększenie AUC około 2,2-krotne, przy jednoczesnym zwiększeniu AUC S-werapamilu o około 1,5 raza. W obu przypadkach konieczne może być monitorowanie stężenia leku we krwi i dostosowanie dawki.¹³

Możliwe jest również zwiększenie stężenia takrolimusu podczas jednoczesnego stosowania z werapamilem.¹⁴

Interakcje z inhibitorami reduktazy HMG-CoA (statynami)

Leczenie inhibitorami reduktazy HMG-CoA (statynami) u pacjentów stosujących werapamil należy rozpocząć od najmniejszej możliwej dawki, którą następnie dostosowuje się poprzez stopniowe zwiększanie. Jeśli stosowanie werapamilu rozpoczyna się u pacjentów już przyjmujących statynę, należy rozważyć zmniejszenie jej dawki.¹⁵

Werapamil zwiększa AUC symwastatyny około 2,6-krotnie i Cmax około 4,6-krotnie.¹⁶

W przypadku atorwastatyny możliwe jest zwiększenie jej stężenia, przy jednoczesnym zwiększeniu AUC werapamilu o około 43%. Lowastatyna również może osiągać wyższe stężenia przy jednoczesnym stosowaniu z werapamilem, który z kolei może mieć zwiększone AUC o około 63% i Cmax o 32%.¹⁷

Warto zauważyć, że fluwastatyna, prawastatyna i rozuwastatyna nie są metabolizowane przez CYP3A4, więc prawdopodobieństwo interakcji z werapamilem jest mniejsze.¹⁸

Interakcje z lekami stosowanymi w zakażeniach

Antybiotyki makrolidowe takie jak klarytromycyna i erytromycyna mogą zwiększać stężenie werapamilu w osoczu.¹⁹

Z kolei ryfampicyna, silny induktor CYP3A4, znacząco zmniejsza AUC werapamilu (o około 97%), Cmax (o około 94%) i biodostępność po podaniu doustnym (o około 92%), co może osłabiać działanie hipotensyjne werapamilu. Co istotne, ryfampicyna nie wpływa na parametry farmakokinetyczne werapamilu podawanego dożylnie.²⁰

Telitromycyna może potencjalnie zwiększać stężenie werapamilu.²¹

Należy zwrócić uwagę na możliwe interakcje z lekami przeciwwirusowymi przeciw HIV, szczególnie z rytonawirem, który poprzez hamowanie metabolizmu może zwiększać stężenie werapamilu w osoczu. W takich przypadkach może być konieczne zmniejszenie dawki werapamilu lub zachowanie szczególnej ostrożności.²²

Interakcje z lekami przeciwpadaczkowymi

Werapamil zwiększa AUC karbamazepiny o około 46% u pacjentów z lekooporną padaczką ogniskową, co może nasilać działania niepożądane karbamazepiny, takie jak podwójne widzenie, bóle głowy, ataksja czy zawroty głowy.²³

Z kolei fenytoina zmniejsza stężenie werapamilu w osoczu, co może osłabiać jego działanie terapeutyczne.²⁴

Fenobarbital znacząco zwiększa klirens werapamilu po podaniu doustnym (około 5-krotnie), co również może prowadzić do osłabienia jego działania.²⁵

Interakcje z innymi grupami leków

Werapamil zmniejsza klirens całkowity teofiliny po podaniu doustnym o około 20%. U palaczy zmniejszenie klirensu jest mniejsze i wynosi około 11%.²⁶

W przypadku imipraminy obserwuje się zwiększenie AUC o około 15%, bez wpływu na stężenie aktywnego metabolitu – dezypraminy.²⁷

Werapamil zwiększa Cmax glibenklamidu/gliburydu o około 28% i AUC o 26%.²⁸

Jednoczesne podawanie werapamilu i metforminy może zmniejszać skuteczność metforminy.²⁹

Werapamil zwiększa AUC kolchicyny około 2-krotnie i Cmax o około 1,3 raza, co może wymagać zmniejszenia dawki kolchicyny.³⁰

Sulfinpirazon zwiększa klirens werapamilu po podaniu doustnym około 3-krotnie i zmniejsza jego biodostępność o około 60%, co może osłabiać działanie hipotensyjne. Jednakże nie wpływa na parametry farmakokinetyczne werapamilu podawanego dożylnie.³¹

Werapamil zwiększa AUC buspironu i jego Cmax około 3,4-krotnie, a w przypadku midazolamu obserwuje się zwiększenie AUC około 3-krotne i Cmax około 2-krotne.³²

Werapamil zwiększa AUC almotryptanu o około 20% i Cmax o 24%.³³

Istnieją doniesienia o zwiększonej wrażliwości na działanie litu (neurotoksyczność) podczas jednoczesnego leczenia werapamilem i litem, bez zmian lub ze zwiększeniem stężenia litu w surowicy. Z drugiej strony, dodanie werapamilu może zmniejszać stężenie litu w surowicy u pacjentów przewlekle otrzymujących stałe dawki litu. Pacjenci otrzymujący oba leki wymagają dokładnego monitorowania.³⁴

Werapamil może nasilać działanie leków blokujących przekaźnictwo nerwowo-mięśniowe (leki kuraropodobne i depolaryzujące). Może być konieczne zmniejszenie dawki werapamilu i/lub dawki leku blokującego przekaźnictwo nerwowo-mięśniowe.³⁵

W przypadku doksorubicyny po podaniu doustnym werapamilu obserwuje się zwiększenie AUC o 104% i Cmax o 61% u pacjentów z rakiem drobnokomórkowym płuc. Nie stwierdzono natomiast zmian parametrów farmakokinetycznych doksorubicyny po podaniu dożylnym werapamilu u pacjentów z zaawansowanym nowotworem.³⁶

Cymetydyna zwiększa AUC R-werapamilu o około 25% i S-werapamilu o około 40%, z jednoczesnym zmniejszeniem klirensu obu enancjomerów werapamilu. Ponadto zmniejsza klirens werapamilu po podaniu dożylnym.³⁷

Interakcje z pokarmami i ziołami

Sok grejpfrutowy zwiększa AUC R-werapamilu o około 49% i S-werapamilu o około 37%, a także Cmax R-werapamilu o około 75% i S-werapamilu o około 51%. Okres półtrwania i klirens nerkowy pozostają bez zmian. Ze względu na te interakcje, nie należy stosować soku grejpfrutowego razem z werapamilem.³⁸

Dziurawiec zwyczajny zmniejsza AUC R-werapamilu o około 78% i S-werapamilu o około 80%, z jednoczesnym zmniejszeniem Cmax, co może prowadzić do osłabienia działania terapeutycznego werapamilu.³⁹

Interakcje z alkoholem

Jednoczesne stosowanie werapamilu i alkoholu etylowego prowadzi do zwiększenia stężenia etanolu w osoczu.⁴⁰ Mechanizm tego zjawiska może być związany z hamowaniem przez werapamil metabolizmu etanolu poprzez wpływ na enzymy wątrobowe odpowiedzialne za jego biotransformację. W praktyce może to oznaczać, że po spożyciu tej samej ilości alkoholu, u osoby przyjmującej jednocześnie werapamil, stężenie alkoholu we krwi będzie wyższe niż u osoby nieprzyjmującej tego leku. Konsekwencją kliniczną tej interakcji może być nasilenie działania depresyjnego alkoholu na ośrodkowy układ nerwowy, co prowadzi do zwiększonego upośledzenia funkcji poznawczych, koordynacji ruchowej i zdolności oceny sytuacji.

Ponadto, zarówno alkohol, jak i werapamil mają działanie rozszerzające naczynia krwionośne, co może skutkować addytywnym efektem hipotensyjnym przy jednoczesnym ich stosowaniu. U pacjentów może to prowadzić do nasilonego niedociśnienia ortostatycznego, zawrotów głowy lub omdleń, szczególnie przy zmianie pozycji ciała z leżącej na stojącą.

Ze względu na te interakcje, pacjenci przyjmujący werapamil powinni być poinformowani o konieczności zachowania szczególnej ostrożności podczas spożywania alkoholu, a najlepiej – całkowitej abstynencji.

Tabela interakcji werapamilu z innymi lekami

⁴¹