Właściwości farmakodynamiczne
Walacyklowir

Charakterystyka i przynależność walacyklowiru

Walacyklowir (Valaciclovirum) jest substancją czynną należącą do grupy farmakoterapeutycznej nukleozydów i nukleotydów, z wyjątkiem inhibitorów odwrotnej transkryptazy (kod ATC: J05AB11). Jako L-walinowy ester acyklowiru, stanowi prolek, który w organizmie przekształca się do formy aktywnej. Lek dostępny jest w postaci tabletek powlekanych zawierających 500 mg lub 1000 mg substancji czynnej, występującej jako walacyklowiru chlorowodorek jednowodny.^{1 2}

Mechanizm działania

Walacyklowir jest prekursorem acyklowiru, stanowiącym analog nukleozydu purynowego (guaniny). W organizmie człowieka walacyklowir ulega szybkiej i niemal całkowitej hydrolizie do acyklowiru i waliny. Proces ten zachodzi najprawdopodobniej przy udziale enzymu określanego jako hydrolaza walacyklowiru. To właśnie acyklowir jest związkiem odpowiedzialnym za właściwości przeciwwirusowe leku.³

Selektywne działanie przeciwwirusowe

Acyklowir działa wybiórczo przeciwko wirusom z grupy Herpes, wykazując aktywność in vitro wobec następujących patogenów:

• Wirusa opryszczki zwykłej (Herpes simplex virus, HSV) typu 1 i 2
• Wirusa ospy wietrznej i półpaśca (Varicella zoster virus, VZV)
• Wirusa cytomegalii (CMV)
• Wirusa Epsteina-Barr (EBV)
• Ludzkiego wirusa Herpes 6 (HHV-6)

⁴

Po wniknięciu do komórki acyklowir musi zostać przekształcony do formy aktywnej – trójfosforanu acyklowiru. Proces ten wymaga udziału enzymów, przy czym kluczowym etapem jest pierwsza fosforylacja, przeprowadzana przez enzym swoisty dla wirusa. W przypadku HSV, VZV i EBV enzymem tym jest wirusowa kinaza tymidynowa (TK), obecna wyłącznie w komórkach zainfekowanych wirusem. Dla CMV swoistość fosforylacji zapewnia, przynajmniej częściowo, fosfotransferaza kodowana przez gen UL97. Ta specyficzność procesu aktywacji jest główną przyczyną wybiórczego działania acyklowiru przeciwko wirusom z grupy Herpes.⁵

Dokończenie procesu fosforylacji (transformacja monofosforanu do trójfosforanu) dokonuje się z udziałem kinaz komórkowych. Trójfosforan acyklowiru działa jako konkurencyjny inhibitor wirusowej polimerazy DNA. Wbudowanie tego analogu nukleozydu do wirusowego DNA prowadzi do obligatoryjnego zakończenia syntezy łańcucha, hamując tym samym replikację DNA wirusa i jego namnażanie.⁶

Działanie farmakodynamiczne

Mechanizm oporności

Oporność na acyklowir najczęściej związana jest z fenotypem wirusa charakteryzującym się brakiem kinazy tymidynowej. Taki wariant wirusa ma znacznie ograniczone możliwości rozwoju w komórkach naturalnego gospodarza. Rzadziej obserwowano zmniejszoną wrażliwość na acyklowir wynikającą z subtelnych zmian strukturalnych w wirusowej kinazie tymidynowej lub polimerazie DNA. Wirulentność takich wariantów zazwyczaj nie różni się od zjadliwości szczepów dzikich.⁷

Badania szczepów HSV i VZV izolowanych od pacjentów leczonych acyklowirem lub otrzymujących terapię profilaktyczną wykazały, że u osób z prawidłową odpornością szczepy o obniżonej wrażliwości na acyklowir występują niezwykle rzadko. Natomiast częściej takie warianty pojawiają się u pacjentów z poważnie osłabioną odpornością, np. po przeszczepieniu narządów lub szpiku kostnego, u pacjentów poddawanych chemioterapii z powodu nowotworów lub u osób zakażonych HIV.⁸

Skuteczność kliniczna w różnych typach zakażeń

Zakażenia Varicella Zoster Virus (VZV)

W przypadku półpaśca walacyklowir wykazuje istotne korzyści kliniczne:

• Przyspiesza ustępowanie bólu
• Skraca czas trwania i zmniejsza odsetek pacjentów doświadczających bólu związanego z półpaścem
• Zmniejsza ryzyko wystąpienia neuralgii ostrej
• U pacjentów powyżej 50. roku życia redukuje ryzyko neuralgii popółpaścowej
• Zmniejsza ryzyko powikłań okulistycznych w przypadku półpaśca ocznego

⁹

Choć standardem w leczeniu półpaśca u pacjentów z osłabioną odpornością jest terapia dożylna, dostępne dane sugerują, że walacyklowir może przynosić korzyści kliniczne w leczeniu zakażenia VZV u wybranych pacjentów z osłabioną odpornością, w tym u osób z:

• Nowotworem narządów litych
• Zakażeniem HIV
• Chorobą autoimmunologiczną
• Chłoniakiem
• Białaczką
• Po przeszczepieniu komórek macierzystych

¹⁰

Zakażenia Herpes Simplex Virus (HSV)

W przypadku zakażeń narządów płciowych przeprowadzono badania z zastosowaniem walacyklowiru u pacjentów zakażonych jednocześnie HIV i HSV, z medianą liczby komórek CD4 >100/mm³. Wykazano, że:

• Walacyklowir w dawce 500 mg dwa razy na dobę był skuteczniejszy w zapobieganiu objawowym nawrotom zakażenia niż dawka 1000 mg raz na dobę
• Walacyklowir w dawce 1000 mg dwa razy na dobę w leczeniu nawrotów wykazywał skuteczność porównywalną do acyklowiru podawanego doustnie w dawce 200 mg pięć razy na dobę

^{100/mm3. Walacyklowir w dawce 500 mg dwa razy na dobę był skuteczniejszy w zapobieganiu objawowym nawrotom zakażenia niż w dawce 1000 mg raz na dobę. Walacyklowir w dawce 1000 mg dwa razy na dobę w leczeniu nawrotów był z kolei skuteczny porównywalnie do acyklowiru podawanego doustnie w dawce 200 mg pięć razy na dobę.”>11}

Należy zaznaczyć, że walacyklowir nie był badany u pacjentów z ciężkim osłabieniem odporności.¹²

W przypadku zakażeń struktur oka wywołanych wirusem HSV, walacyklowir powinien być stosowany zgodnie z aktualnymi wytycznymi terapeutycznymi.¹³

Inne zakażenia skóry wywołane HSV

Potwierdzono skuteczność walacyklowiru w leczeniu różnych zakażeń skórnych wywołanych przez HSV, w tym:

• Opryszczki wargowej
• Zapalenia błony śluzowej w przebiegu chemio- i radioterapii
• Nawrotów zakażenia HSV po zabiegach kosmetycznych
• Opryszczki gladiatorów (herpes gladiatorum)

¹⁴

Na podstawie wcześniejszych doświadczeń z acyklowirem można stwierdzić, że walacyklowir wykazuje podobną skuteczność w leczeniu:

• Rumienia wielopostaciowego
• Wyprysku opryszczkowego
• Zanokcicy opryszczkowej

¹⁵

Zapobieganie przenoszeniu HSV

Wykazano, że walacyklowir stosowany w leczeniu podtrzymującym, w połączeniu z bezpiecznymi praktykami seksualnymi, skutecznie zmniejsza ryzyko przeniesienia opryszczki narządów płciowych u dorosłych osób z prawidłową odpornością.¹⁶

W podwójnie zaślepionym badaniu kontrolowanym placebo, przeprowadzonym z udziałem 1484 par heteroseksualnych z prawidłową odpornością, niezgodnych co do zakażenia HSV-2, walacyklowir w porównaniu do placebo znacząco zmniejszał:

• Ryzyko objawowego nabycia HSV-2 o 75%
• Ryzyko serokonwersji HSV-2 o 50%
• Ryzyko całkowitego nabycia HSV-2 o 48%

¹⁷

W analizie subpopulacji obejmującej pacjentów rozsiewających wirusa, walacyklowir znacząco (o 73%) zmniejszał rozsiewanie wirusa w porównaniu do placebo.¹⁸

Zakażenia cytomegalowirusem (CMV)

Profilaktyczne zastosowanie walacyklowiru przeciwko zakażeniom CMV u pacjentów po przeszczepieniu narządów (nerki, serce) przynosi wymierne korzyści kliniczne, w tym zmniejszenie częstości:

• Ostrego odrzucania przeszczepu
• Zakażeń oportunistycznych
• Innych zakażeń wirusami z grupy Herpes (HSV, VZV)

¹⁹

Warto podkreślić, że nie przeprowadzono bezpośrednich badań porównawczych odnoszących się do walgancyklowiru, które pozwoliłyby określić optymalny rodzaj terapii u pacjentów po przeszczepieniu narządów.²⁰