Właściwości farmakokinetyczne
Walacyklowir

Właściwości farmakokinetyczne walacyklowiru – wprowadzenie

Walacyklowir jest prolekiem acyklowiru, który po podaniu doustnym ulega przekształceniu do formy aktywnej. Charakteryzuje się znacznie wyższą biodostępnością acyklowiru (3,3-5,5 razy większą) w porównaniu do doustnego podania samego acyklowiru. Zrozumienie właściwości farmakokinetycznych walacyklowiru jest kluczowe dla optymalnego stosowania leków zawierających tę substancję, takich jak Vaciclor 500 mg i Vaciclor 1000 mg.¹

Wchłanianie i biodostępność

Po podaniu doustnym walacyklowir wchłania się szybko i efektywnie z przewodu pokarmowego, ulegając niemal całkowitej konwersji do acyklowiru i L-waliny. Proces ten zachodzi głównie za pośrednictwem enzymu wyizolowanego z ludzkiej wątroby, zwanego hydrolazą walacyklowiru. Biodostępność acyklowiru po podaniu walacyklowiru w dawce 1000 mg wynosi około 54% i co istotne, przyjmowanie leku z pokarmem nie wpływa na ten parametr.²

Nieliniowa farmakokinetyka walacyklowiru

Ważną cechą farmakokinetyki walacyklowiru jest jej nieliniowy charakter względem dawki. Zwiększenie dawki prowadzi do zmniejszenia szybkości i stopnia wchłaniania, co skutkuje mniej niż proporcjonalnym wzrostem maksymalnego stężenia (Cmax) w zakresie dawek terapeutycznych oraz zmniejszoną biodostępnością przy dawkach przekraczających 500 mg.³

Parametry farmakokinetyczne acyklowiru po podaniu walacyklowiru

Poniższa tabela przedstawia parametry farmakokinetyczne acyklowiru po podaniu pojedynczych dawek walacyklowiru u zdrowych ochotników z prawidłową czynnością nerek:⁴

Cmax = stężenie maksymalne; Tmax = czas do osiągnięcia stężenia maksymalnego; AUC = pole pod krzywą zależności stężenia od czasu. Wartości Cmax i AUC oznaczają średnią ± odchylenie standardowe. Wartości Tmax oznaczają medianę i zakres.⁵

Stężenie walacyklowiru w osoczu

Maksymalne stężenie niezmienionego walacyklowiru w osoczu jest relatywnie niskie i wynosi zaledwie 4% maksymalnego stężenia acyklowiru. Pojawia się ono zazwyczaj między 30 a 100 minut po podaniu leku, a po trzech godzinach walacyklowir staje się nieoznaczalny w osoczu. Profil farmakokinetyczny zarówno walacyklowiru, jak i acyklowiru pozostaje podobny zarówno przy podaniu jednorazowym, jak i wielokrotnym.⁶

Wpływ zakażeń wirusowych na farmakokinetykę

Warto podkreślić, że zakażenia wirusowe, takie jak ospa wietrzna, półpasiec, opryszczka zwykła czy zakażenie HIV, nie wpływają znacząco na parametry farmakokinetyczne walacyklowiru i acyklowiru po doustnym podaniu walacyklowiru w porównaniu do wartości obserwowanych u zdrowych dorosłych.⁷

U pacjentów po przeszczepach, którzy przyjmują walacyklowir w dawce 2000 mg 4 razy na dobę, maksymalne stężenie acyklowiru jest porównywalne lub nawet wyższe niż u zdrowych ochotników otrzymujących taką samą dawkę, a wyliczone dobowe AUC są istotnie większe.⁸

Dystrybucja

Walacyklowir cechuje się bardzo słabym wiązaniem z białkami osocza, wynoszącym zaledwie 15%. Zdolność przenikania do płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF), wyrażona jako stosunek AUC w płynie mózgowo-rdzeniowym do AUC w osoczu, jest niezależna od czynności nerek. Stosunek ten wynosi około 25% dla acyklowiru i metabolitu 8-OH-ACV, natomiast dla metabolitu CMMG jest znacznie niższy i wynosi około 2,5%.⁹

Metabolizm

Po podaniu doustnym walacyklowir przechodzi przez proces metabolizmu pierwszego przejścia w jelitach lub wątrobie, gdzie jest przekształcany w acyklowir i L-walinę. Następnie acyklowir ulega dalszym przemianom metabolicznym, choć w ograniczonym zakresie:¹⁰

• Niewielka część acyklowiru jest przekształcana do 9-(karboksymetoksy)-metyloguaniny (CMMG) przy udziale dehydrogenazy alkoholowej i aldehydowej
• Powstaje również metabolit 8-hydroksy-acyklowir (8-OH-ACV) za pośrednictwem oksydazy aldehydowej

¹¹

Całkowite narażenie osoczowe po podaniu walacyklowiru rozkłada się następująco:¹²

• 88% narażenia związane jest z acyklowirem
• 11% narażenia przypada na metabolit CMMG
• Jedynie 1% narażenia związany jest z metabolitem 8-OH-ACV

Istotne jest, że ani walacyklowir, ani acyklowir nie są metabolizowane przez enzymy cytochromu P450, co minimalizuje ryzyko interakcji metabolicznych z innymi lekami.¹³

Wydalanie

Walacyklowir jest wydalany głównie z moczem, przy czym dominującą formą wydalaną jest acyklowir, stanowiący ponad 80% podanej dawki. Metabolit CMMG jest obecny w moczu w ilości około 14% dawki, natomiast metabolit 8-OH-ACV wykrywany jest w śladowych ilościach (mniej niż 2% dawki). Co istotne, jedynie poniżej 1% przyjętej dawki walacyklowiru wydalane jest w postaci niezmienionej.<sup data-drug="Vaciclor 1000 mg" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Walacyklowir jest wydalany z moczem, głównie jako acyklowir (ponad 80% dawki) oraz jako metabolit CMMG (około 14% dawki). Metabolit 8-OH-ACV jest wykrywany w moczu jedynie w małych ilościach (14

U pacjentów z prawidłową czynnością nerek okres półtrwania acyklowiru w fazie eliminacji z osocza wynosi około 3 godzin, zarówno po podaniu pojedynczym, jak i wielokrotnym.¹⁵

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

Ze względu na fakt, że wydalanie acyklowiru jest ściśle zależne od czynności nerek, wraz ze wzrostem nasilenia zaburzeń czynności tego narządu, zwiększa się narażenie organizmu na acyklowir. Szczególnie widoczne jest to u pacjentów ze schyłkową chorobą nerek, u których średni okres półtrwania acyklowiru w fazie eliminacji po podaniu walacyklowiru wydłuża się do około 14 godzin, w porównaniu do 3 godzin u osób z prawidłową czynnością nerek.¹⁶

Badania nad narażeniem na acyklowir i jego metabolity (CMMG i 8-OH-ACV) w osoczu i płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF) wykazały istotne różnice między pacjentami z prawidłową czynnością nerek a pacjentami z ciężkimi zaburzeniami tego narządu:¹⁷

• U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (średni klirens kreatyniny 26 ml/min) stężenia acyklowiru w osoczu i CSF były średnio 2-krotnie wyższe
• Stężenia metabolitu CMMG były około 4-krotnie wyższe
• Stężenia metabolitu 8-OH-ACV były 5-6-krotnie wyższe w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek (średni klirens kreatyniny 111 ml/min)

¹⁸

Zaburzenia czynności wątroby

Dane farmakokinetyczne wskazują, że zaburzenia czynności wątroby wpływają głównie na szybkość przekształcania walacyklowiru do acyklowiru, zmniejszając ją, natomiast całkowity stopień konwersji pozostaje niezmieniony. Co istotne, okres półtrwania acyklowiru nie ulega zmianie w przypadku zaburzeń czynności wątroby.¹⁹

Kobiety w ciąży

Badania farmakokinetyczne walacyklowiru i acyklowiru przeprowadzone w okresie późnej ciąży wykazały, że ciąża nie wpływa na farmakokinetykę walacyklowiru. Oznacza to, że modyfikacja dawkowania u kobiet w ciąży nie jest konieczna z powodów farmakokinetycznych.²⁰

Przenikanie do mleka kobiecego

Po doustnym podaniu walacyklowiru w dawce 500 mg, maksymalne stężenia acyklowiru (Cmax) w mleku kobiecym wahają się od 0,5 do 2,3-krotności wartości stężeń acyklowiru w surowicy matki. Mediana stężeń acyklowiru w mleku kobiecym wynosi 2,24 mikrogramy/ml (9,95 mikromola/l).²¹

Podawanie matce walacyklowiru w dawce 500 mg dwa razy na dobę może prowadzić do narażenia karmionego dziecka na doustną dobową dawkę acyklowiru wynoszącą około 0,61 mg/kg masy ciała na dobę. Okres półtrwania acyklowiru w fazie eliminacji z mleka kobiecego jest zbliżony do okresu obserwowanego w surowicy. Należy podkreślić, że walacyklowir w postaci niezmienionej nie był wykrywany w surowicy matki, mleku kobiecym ani moczu dziecka.²²