Interakcje
Tikagrelor

Interakcje substancji z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Tikagrelor jest przede wszystkim substratem izoenzymu CYP3A4, a także jego łagodnym inhibitorem. Dodatkowo, tikagrelor jest substratem glikoproteiny P (P-gp) oraz słabym inhibitorem P-gp, co może prowadzić do zwiększenia narażenia na substraty P-gp. Interakcje tikagreloru z innymi lekami mogą być istotne klinicznie i wymagają szczególnej uwagi podczas leczenia.¹

Wpływ innych produktów leczniczych na działanie tikagreloru

Inhibitory CYP3A4

Silne inhibitory CYP3A4 – jednoczesne stosowanie ketokonazolu z tikagrelorem powoduje znaczące zwiększenie ekspozycji na tikagrelor: 2,4-krotne zwiększenie Cmax i 7,3-krotne zwiększenie AUC. Jednocześnie obserwuje się zmniejszenie Cmax i AUC czynnego metabolitu tikagreloru odpowiednio o 89% i 56%. Inne silne inhibitory CYP3A4, takie jak klarytromycyna, nefazodon, rytonawir czy atazanawir, prawdopodobnie wywołują podobne działanie, dlatego jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A4 z tikagrelorem jest przeciwwskazane.²

Umiarkowane inhibitory CYP3A4 – jednoczesne zastosowanie diltiazemu i tikagreloru spowodowało zwiększenie Cmax tikagreloru o 69%, a AUC 2,7-krotnie oraz zmniejszenie Cmax czynnego metabolitu o 38%, bez wpływu na jego AUC. Tikagrelor nie wpłynął na stężenie diltiazemu w osoczu. Inne umiarkowane inhibitory CYP3A4 (np. amprenawir, aprepitant, erytromycyna i flukonazol) mogą wykazywać podobne działanie i również mogą być stosowane jednocześnie z tikagrelorem.³

Obserwowano 2-krotne zwiększenie ekspozycji na tikagrelor po codziennym spożywaniu dużych ilości soku grejpfrutowego (3×200 ml). Nie należy się jednak spodziewać, aby ta wartość zwiększenia ekspozycji na tikagrelor była klinicznie istotna u większości pacjentów.⁴

Induktory CYP3A

Jednoczesne zastosowanie ryfampicyny i tikagreloru zmniejszyło Cmax i AUC tikagreloru odpowiednio o 73% i 86%. Cmax czynnego metabolitu nie uległo zmianie, a jego AUC zmniejszyło się o 46%. Przewiduje się, że inne induktory CYP3A (np. fenytoina, karbamazepina i fenobarbital) również zmniejszają narażenie na tikagrelor. Jednoczesne stosowanie tikagreloru i silnych induktorów CYP3A może zmniejszyć stężenie i skuteczność tikagreloru, dlatego jednoczesne stosowanie ich z tikagrelorem nie jest zalecane.⁵

Cyklosporyna (inhibitor P-gp i CYP3A)

Jednoczesne stosowanie cyklosporyny (600 mg) i tikagreloru podwyższyło 2,3-krotnie Cmax tikagreloru, a AUC – 2,8-krotnie. W obecności cyklosporyny AUC czynnego metabolitu tikagreloru wzrosło o 32%, a Cmax zmalało o 15%. Brak danych dotyczących jednoczesnego stosowania tikagreloru i innych substancji czynnych będących silnymi inhibitorami glikoproteiny P (P-gp) i umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (np. werapamil, chinidyna), które mogą zwiększać narażenie na tikagrelor. Jeśli nie można uniknąć leczenia skojarzonego, ich jednoczesne stosowanie wymaga zachowania ostrożności.⁶

Inne interakcje farmakologiczne

Badania dotyczące farmakologii klinicznej interakcji wykazały, że jednoczesne stosowanie tikagreloru z heparyną, enoksaparyną i ASA lub desmopresyną nie wpływało na farmakokinetykę tikagreloru lub jego czynnego metabolitu, ani na indukowaną przez ADP agregację płytek w porównaniu ze stosowaniem samego tikagreloru. Jeśli jest to klinicznie wskazane, produkty lecznicze zmieniające hemostazę powinny być stosowane ostrożnie w skojarzeniu z tikagrelorem.⁷

Morfina i inne opioidy

U pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym (OZW) leczonych morfiną obserwowano opóźnienie i zmniejszenie ekspozycji na doustne inhibitory P2Y12, w tym tikagrelor i jego aktywny metabolit (zmniejszenie ekspozycji na tikagrelor o 35%). Ta interakcja może mieć związek z obniżoną motoryką żołądkowo-jelitową i dotyczy także innych opioidów. Kliniczne znaczenie tego jest nieznane, ale dane wskazują na możliwość zmniejszenia skuteczności tikagreloru u pacjentów otrzymujących jednocześnie tikagrelor i morfinę. U pacjentów z OZW, u których nie można wstrzymać podawania morfiny, a szybkie zahamowanie P2Y12 jest uważane za krytycznie istotne, można rozważyć stosowanie pozajelitowego inhibitora P2Y12.⁸

Wpływ tikagreloru na działanie innych leków

Produkty lecznicze metabolizowane przez CYP3A4

Symwastatyna – jednoczesne stosowanie tikagreloru z symwastatyną powodowało zwiększenie Cmax symwastatyny o 81% i AUC o 56% oraz zwiększenie Cmax kwasu symwastatyny o 64% i jego AUC o 52%, z pojedynczymi przypadkami zwiększenia 2- lub 3-krotnego. Jednoczesne stosowanie tikagreloru i symwastatyny w dawce większej niż 40 mg na dobę mogłoby spowodować wystąpienie działań niepożądanych symwastatyny, dlatego należy to uwzględnić w ocenie potencjalnych korzyści tego skojarzenia. Nie stwierdzono wpływu symwastatyny na stężenie tikagreloru w osoczu. Tikagrelor może mieć podobny wpływ na stosowanie lowastatyny. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tikagreloru z symwastatyną lub lowastatyną w dawkach większych niż 40 mg.⁹

Atorwastatyna – jednoczesne stosowanie atorwastatyny i tikagreloru powoduje zwiększenie Cmax i AUC kwasu atorwastatyny odpowiednio o 23% i 36%. Podobne zwiększenie AUC i Cmax obserwowano dla wszystkich metabolitów kwasu atorwastatyny. Uważa się, że nie jest to istotne klinicznie.¹⁰

Nie można wykluczyć podobnego wpływu na inne statyny metabolizowane przez CYP3A4. W badaniu PLATO pacjenci przyjmowali jednak różne statyny i u 93% spośród wszystkich pacjentów biorących udział w tym badaniu nie było zastrzeżeń co do bezpieczeństwa wynikającego ze stosowania statyn.¹¹

Tikagrelor jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tikagreloru i substratów CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (tj. cyzapryd i alkaloidy sporyszu), ponieważ tikagrelor może powodować zwiększenie narażenia na te produkty lecznicze.¹²

Substraty P-gp (w tym digoksyna, cyklosporyna)

Jednoczesne stosowanie tikagreloru zwiększa Cmax i AUC digoksyny odpowiednio o 75% i 28%. Średnie stężenia digoksyny w fazie eliminacji zwiększyły się o około 30% po jednoczesnym zastosowaniu z tikagrelorem, z pojedynczymi przypadkami maksymalnie 2-krotnego zwiększenia. Obecność digoksyny nie wpływa na Cmax i AUC tikagreloru i jego czynnego metabolitu. Dlatego zaleca się odpowiednią kontrolę kliniczną i (lub) monitorowanie parametrów laboratoryjnych podczas jednoczesnego stosowania produktów leczniczych o wąskim indeksie terapeutycznym, zależnych od P-gp, takich jak digoksyna i tikagrelor.¹³

Tikagrelor nie wpływał na stężenie cyklosporyny we krwi. Nie badano wpływu tikagreloru na inne substraty P-gp.¹⁴

Produkty lecznicze metabolizowane przez CYP2C9

Jednoczesne stosowanie tikagreloru i tolbutamidu nie spowodowało zmiany stężenia w osoczu żadnego z tych produktów leczniczych, co sugeruje, że tikagrelor nie jest inhibitorem CYP2C9 i jest mało prawdopodobne, aby zaburzał metabolizm produktów, takich jak warfaryna czy tolbutamid związany z izoenzymem CYP2C9.¹⁵

Rozuwastatyna

Tikagrelor może wpływać na nerkowe wydalanie rozuwastatyny, zwiększając ryzyko akumulacji rozuwastatyny. Chociaż właściwy mechanizm nie jest znany, w niektórych przypadkach równoczesne stosowanie tikagreloru i rozuwastatyny prowadziło do pogorszenia czynności nerek, wzrostu aktywności CPK (kinazy fosfokreatynowej) i rabdomiolizy.¹⁶

Doustne środki antykoncepcyjne

Jednoczesne stosowanie tikagreloru i lewonorgestrelu oraz etynyloestradiolu spowodowało około 20% zwiększenie narażenia na etynyloestradiol, ale nie wpływało na farmakokinetykę lewonorgestrelu. Nie przewiduje się klinicznie znaczącego wpływu na skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych w przypadku jednoczesnego stosowania lewonorgestrelu i etynyloestradiolu z tikagrelorem.¹⁷

Produkty lecznicze wywołujące bradykardię

W związku z obserwowanymi, zwykle bezobjawowymi, pauzami komorowymi i bradykardią należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tikagreloru z produktami leczniczymi wywołującymi bradykardię (patrz punkt 4.4). W badaniu PLATO nie zaobserwowano jednak dowodów na występowanie znaczących klinicznie działań niepożądanych po jednoczesnym zastosowaniu z jednym lub więcej produktami leczniczymi wywołującymi bradykardię (tj. 96% beta-adrenolityki, 33% antagoniści wapnia diltiazem i werapamil oraz 4% digoksyna).¹⁸

Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi

W badaniach klinicznych tikagrelor był stosowany jednocześnie z ASA, inhibitorami pompy protonowej, statynami, beta-adrenolitykami, inhibitorami konwertazy angiotensyny (ACE) i antagonistami receptora angiotensyny, stosowanymi przez długi czas ze względu na konieczność leczenia schorzeń współistniejących, jak również z heparyną, heparyną drobnocząsteczkową i dożylnymi inhibitorami GpIIb/IIIa przez krótki czas. Nie zaobserwowano żadnych istotnych klinicznie interakcji podczas stosowania tych produktów leczniczych.¹⁹

Jednoczesne stosowanie tikagreloru i heparyny, enoksaparyny lub desmopresyny nie wpływało na czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT), aktywowany czas krzepnięcia (ACT) ani na oznaczanie aktywności czynnika Xa. Jednak ze względu na potencjalne interakcje farmakodynamiczne, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tikagreloru z lekami zmieniającymi hemostazę.²⁰

W związku z obserwowanymi podczas stosowania selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRIs) (tj. paroksetyny, sertraliny i cytalopramu), nieprawidłowymi krwawieniami skórnymi należy zachować ostrożność w przypadku stosowania SSRIs razem z tikagrelorem, ponieważ może to zwiększyć ryzyko krwawienia.²¹

Interakcje substancji z alkoholem

Specyficzne interakcje tikagreloru z alkoholem nie zostały szczegółowo przebadane i opisane w charakterystyce produktu leczniczego. Jednakże, biorąc pod uwagę mechanizm działania tikagreloru i jego właściwości przeciwpłytkowe, jednoczesne stosowanie z alkoholem wymaga ostrożności z kilku powodów:

Zwiększone ryzyko krwawienia – zarówno tikagrelor, jak i alkohol mogą wpływać na hemostazę. Tikagrelor poprzez silne działanie przeciwpłytkowe, a alkohol poprzez hamowanie funkcji płytek krwi i potencjalny wpływ na wątrobową syntezę czynników krzepnięcia. Jednoczesne stosowanie może prowadzić do addytywnego zwiększenia ryzyka krwawienia, zwłaszcza u pacjentów z już istniejącymi zaburzeniami krzepnięcia.²²

Potencjalny wpływ na metabolizm – alkohol jest metabolizowany w wątrobie i może teoretycznie wpływać na enzymy metabolizujące leki, w tym CYP3A4, który jest głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm tikagreloru. Długotrwałe spożywanie alkoholu może indukować enzymy CYP3A4, co potencjalnie mogłoby zmniejszać stężenie tikagreloru we krwi i obniżać jego skuteczność.

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy – alkohol może wpływać na ciśnienie krwi i rytm serca, co w połączeniu z tikagrelorem (który w rzadkich przypadkach może powodować bradykardię) wymaga szczególnej ostrożności u pacjentów z chorobami sercowo-naczyniowymi.²³

Zalecenia praktyczne:

• Pacjenci przyjmujący tikagrelor powinni być poinformowani o potencjalnym zwiększonym ryzyku krwawienia przy jednoczesnym spożywaniu alkoholu.
• Zaleca się ograniczenie spożycia alkoholu podczas terapii tikagrelorem, szczególnie u pacjentów z dodatkowymi czynnikami ryzyka krwawienia.
• Należy zachować szczególną ostrożność przy spożywaniu alkoholu u pacjentów stosujących jednocześnie tikagrelor i inne leki wpływające na hemostazę (np. NLPZ, inne leki przeciwpłytkowe, leki przeciwzakrzepowe).

Tabela interakcji tikagreloru z innymi produktami leczniczymi

^{24
25
26
27
28}