Właściwości farmakokinetyczne
Tikagrelor

Właściwości farmakokinetyczne tikagreloru – charakterystyka ogólna

Tikagrelor charakteryzuje się liniową farmakokinetyką, a ekspozycja na sam tikagrelor oraz jego aktywny metabolit (AR-C124910XX) jest w przybliżeniu proporcjonalna do dawki w zakresie do 1260 mg. Jest to istotna cecha substancji, pozwalająca na przewidywalne zwiększanie ekspozycji wraz ze wzrostem dawki leku.¹

Wchłanianie tikagreloru

Wchłanianie tikagreloru przebiega szybko, z medianą czasu osiągnięcia maksymalnego stężenia (t_max) wynoszącą około 1,5 godziny. Podobnie szybko zachodzi proces tworzenia głównego krążącego metabolitu AR-C124910XX (również wykazującego aktywność farmakologiczną), dla którego mediana t_max wynosi około 2,5 godziny.²

Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 90 mg tikagreloru na czczo zdrowym ochotnikom, maksymalne stężenie w osoczu (C_max) wynosi 529 ng/ml, a pole pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) osiąga wartość 3451 ng×h/ml. Dla metabolitu, stosunek parametrów względem substancji macierzystej wynosi 0,28 dla C_max i 0,42 dla AUC.³

Farmakokinetyka tikagreloru i jego aktywnego metabolitu u pacjentów z zawałem serca w wywiadzie jest zasadniczo podobna do obserwowanej w populacji pacjentów z ostrymi zespołami wieńcowymi (OZW). Zgodnie z analizą farmakokinetyki populacyjnej w badaniu PEGASUS, mediana C_max tikagreloru wynosiła 391 ng/ml, a AUC 3801 ng×h/ml w stanie stacjonarnym po podaniu tikagreloru w dawce 60 mg. Dla tikagreloru w dawce 90 mg C_max osiągało 627 ng/ml, a AUC 6255 ng×h/ml w stanie stacjonarnym.⁴

Biodostępność i wpływ pokarmu

Średnią bezwzględną biodostępność tikagreloru oszacowano na 36%. Spożycie wysokotłuszczowego posiłku powoduje zwiększenie AUC tikagreloru o 21% i zmniejszenie C_max aktywnego metabolitu o 22%, ale nie wpływa na C_max tikagreloru ani AUC aktywnego metabolitu. Te niewielkie zmiany mają minimalne znaczenie kliniczne, dlatego tikagrelor może być przyjmowany zarówno w trakcie posiłków, jak i niezależnie od nich.⁵

Zarówno tikagrelor, jak i jego aktywny metabolit, są substratami glikoproteiny P (P-gp), co może wpływać na ich wchłanianie i eliminację.⁶

Alternatywne sposoby podania

Tikagrelor w postaci rozgniecionych tabletek wymieszanych z wodą, podanych doustnie lub przez zgłębnik nosowo-żołądkowy, wykazuje biodostępność porównywalną do tabletki podawanej w całości w zakresie AUC i C_max zarówno dla substancji macierzystej, jak i aktywnego metabolitu. Ekspozycja początkowa (0,5 i 1 godzina po podaniu) tikagreloru zastosowanego w postaci rozgniecionej tabletki wymieszanej z wodą jest większa niż dla tabletki niepokruszonej, jednak profil stężeń w późniejszym czasie (od 2 do 48 godzin) jest zasadniczo identyczny.⁷

Dystrybucja tikagreloru

Objętość dystrybucji tikagreloru w stanie stacjonarnym wynosi 87,5 l, co wskazuje na rozległą dystrybucję tkankową. Zarówno tikagrelor, jak i jego aktywny metabolit w znacznym stopniu wiążą się z białkami osocza ludzkiego (>99,0%).^99,0%).”>8

Metabolizm tikagreloru

Głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm tikagreloru i powstawanie aktywnego metabolitu jest CYP3A4. Interakcje tikagreloru z innymi substratami izoenzymu CYP3A obejmują zarówno aktywację, jak i hamowanie tego enzymu.⁹

Główny metabolit tikagreloru, AR-C124910XX, również wykazuje aktywność farmakologiczną, co potwierdzono w badaniach in vitro, gdzie wiąże się on z receptorem płytkowym ADP P2Y₁₂. Ogólnoustrojowa ekspozycja na aktywny metabolit stanowi około 30-40% ekspozycji na tikagrelor.¹⁰

Eliminacja tikagreloru

Metabolizm wątrobowy jest główną drogą eliminacji tikagreloru. Po podaniu znakowanego radioaktywnie tikagreloru, średni wychwyt zwrotny radioaktywności wynosił około 84% (57,8% w kale i 26,5% w moczu). Odzyskany tikagrelor i aktywny metabolit w moczu w obu przypadkach stanowiły mniej niż 1% zastosowanej dawki, co wskazuje, że wydalanie nerkowe odgrywa mniejszą rolę w eliminacji tych związków.¹¹

Główną drogą eliminacji aktywnego metabolitu jest najprawdopodobniej wydzielanie z żółcią. Średni okres półtrwania wynosi około 7 godzin dla tikagreloru i 8,5 godziny dla aktywnego metabolitu.¹²

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

W trakcie analiz farmakokinetycznych w populacjach, u osób w podeszłym wieku (≥75 lat) z OZW obserwowano większe narażenie na tikagrelor (o około 25% dla C_max i AUC) i na aktywny metabolit w porównaniu do młodszych pacjentów. Różnice te nie są jednak uznawane za istotne klinicznie, co oznacza, że modyfikacja dawkowania u osób starszych nie jest konieczna.¹³

Dzieci i młodzież

Dostępne są ograniczone dane dotyczące farmakokinetyki tikagreloru u dzieci i młodzieży, głównie w kontekście niedokrwistości sierpowatokrwinkowej. W badaniu HESTIA 3 pacjentom w wieku od 2 do mniej niż 18 lat, o różnej masie ciała, podawano tikagrelor w postaci 15 mg tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej, w dawkach dostosowanych do masy ciała:

• dla pacjentów ważących ≥12 do ≤24 kg: 15 mg dwa razy na dobę
• dla pacjentów ważących >24 do ≤48 kg: 30 mg dwa razy na dobę
• dla pacjentów ważących >48 kg: 45 mg dwa razy na dobę

^{24 do ≤ 48 kg i > 48 kg podawano tikagrelor w postaci 15 mg tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej przeznaczonych dla dzieci, w dawkach wynoszących odpowiednio 15, 30 i 45 mg dwa razy na dobę.”>14}

Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że średnie AUC wahało się od 1095 ng×h/ml do 1458 ng×h/ml, a średnie C_max wynosiło od 143 ng/ml do 206 ng/ml w stanie stacjonarnym.¹⁵

Płeć

U kobiet obserwowano większe narażenie na tikagrelor i na aktywny metabolit niż u mężczyzn. Różnice te uznaje się jednak za nieistotne klinicznie i nie wymagają one dostosowania dawkowania.¹⁶

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) narażenie na tikagrelor było o około 20% mniejsze, zaś narażenie na aktywny metabolit było około 17% większe niż u pacjentów z prawidłową funkcją nerek.<sup data-drug="Atirabo" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 17

U pacjentów z krańcową chorobą nerek poddawanych hemodializie wartości AUC i C_max tikagreloru w dawce 90 mg podawanego w dniu bez dializy były znacząco wyższe niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek:

• AUC: zwiększenie o 38%
• C_max: zwiększenie o 51%

Podobne zwiększenie ekspozycji obserwowano, gdy tikagrelor był podawany bezpośrednio przed dializą (odpowiednio o 49% i 61%), co wskazuje, że tikagrelor nie ulega dializie.¹⁸

Ekspozycja na aktywny metabolit wzrosła w mniejszym stopniu (AUC o 13-14%, a C_max o 17-36%). Co istotne, działanie tikagreloru polegające na hamowaniu agregacji płytek krwi było niezależne od dializy u pacjentów z krańcową chorobą nerek i podobne jak u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.¹⁹

Zaburzenia czynności wątroby

C_max i AUC tikagreloru były odpowiednio o 12% i 23% większe u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu do odpowiadających im zdrowych osób, jednak działanie tikagreloru hamujące agregację płytek było podobne w obu grupach.²⁰

Nie prowadzono badań dotyczących stosowania tikagreloru u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby i nie są dostępne szczegółowe informacje na temat jego farmakokinetyki u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.²¹

U pacjentów z wyjściowym umiarkowanym lub ciężkim zwiększeniem wyników jednej lub dwóch prób wątrobowych stężenie tikagreloru w osoczu było średnio podobne lub nieznacznie większe w porównaniu do pacjentów bez wyjściowego zwiększenia tych parametrów. Dostosowanie dawki u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczne.²²

Różnice rasowe

Obserwuje się istotne różnice w biodostępności tikagreloru w zależności od pochodzenia etnicznego pacjentów:

• Pacjenci pochodzenia azjatyckiego: biodostępność większa o 39% w porównaniu z pacjentami rasy kaukaskiej
• Pacjenci określający swoją rasę jako czarną: biodostępność mniejsza o 18% w porównaniu z pacjentami rasy kaukaskiej
• Pacjenci pochodzenia japońskiego: narażenie większe o około 40% (a o 20% po dostosowaniu do masy ciała) w porównaniu do osób rasy kaukaskiej
• Pacjenci określający swoją rasę jako latynoską: narażenie podobne do pacjentów rasy kaukaskiej

²³