Właściwości farmakodynamiczne
Tikagrelor

Mechanizm działania tikagreloru

Tikagrelor należy do chemicznej grupy cyklopentylotriazolopirymidyn (CPTP) i stanowi doustny, bezpośrednio działający, selektywny i wiążący się odwracalnie antagonista receptora P2Y₁₂. Substancja ta zapobiega ADP-zależnej aktywacji i agregacji płytek krwi związanej z receptorem P2Y₁₂. Tikagrelor nie zapobiega wiązaniu ADP, ale po przyłączeniu się do receptora P2Y₁₂ zapobiega stymulowanemu przez ADP przekazywaniu sygnału.^{1 2}

Ponieważ płytki krwi uczestniczą w inicjowaniu i progresji zakrzepowych powikłań miażdżycy, wykazano, że hamowanie czynności płytek krwi zmniejsza ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych, takich jak zgon, zawał serca czy udar mózgu.³

Tikagrelor zwiększa także lokalne stężenia endogennej adenozyny poprzez hamowanie równowagowego transportera nukleozydów-1 (ENT-1, ang. equilibrative nucleoside transporter 1).^{4 5}

Efekty zależne od adenozyny

Wykazano, że tikagrelor nasila następujące, zależne od adenozyny działania u zdrowych ochotników oraz pacjentów z ostrymi zespołami wieńcowymi (OZW):

• rozszerzenie naczyń krwionośnych (mierzone jako wzrost przepływu wieńcowego u zdrowych ochotników oraz u pacjentów z OZW)
• ból głowy
• hamowanie czynności płytek krwi (w pełnej krwi ludzkiej w warunkach in vitro)
• duszność

⁶

Należy jednak zaznaczyć, że związek pomiędzy obserwowanym zwiększeniem stężenia adenozyny a wynikami klinicznymi (np. wpływem na zachorowalność i śmiertelność) nie został wyraźnie określony.⁷

Działanie farmakodynamiczne tikagreloru

Początek działania

U pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową stosujących kwas acetylosalicylowy (ASA), tikagrelor charakteryzuje się szybkim początkiem działania farmakologicznego. Średnie zahamowanie agregacji płytek (IPA, ang. inhibition of platelet aggregation) wynosi około 41% już po 30 minutach od zastosowania tikagreloru w dawce nasycającej 180 mg. Maksymalny wpływ IPA równy 89% osiągany jest po upływie 2-4 godzin od zastosowania leku i utrzymuje się od 2 do 8 godzin.⁸

U 90% pacjentów największy stopień zahamowania płytek, przewyższający 70%, obserwowany jest już po 2 godzinach od zastosowania leku.⁹

Koniec działania

Jeśli planowane jest wykonanie zabiegu pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG), ryzyko krwawienia związane ze stosowaniem tikagreloru jest większe w porównaniu z klopidogrelem po zaprzestaniu stosowania na krócej niż 96 godzin przed zabiegiem.¹⁰

Dane dotyczące zmiany terapii

Zmiana leczenia z klopidogrelu w dawce 75 mg na tikagrelor w dawce 90 mg dwa razy na dobę skutkuje zwiększeniem IPA o 26,4% w liczbach bezwzględnych. Natomiast zmiana z tikagreloru na klopidogrel powoduje zmniejszenie IPA o 24,5% w liczbach bezwzględnych.¹¹

Pacjenci mogą być przestawiani z klopidogrelu na tikagrelor bez zaburzenia działania przeciwpłytkowego.¹²

Skuteczność kliniczna tikagreloru

Dane kliniczne potwierdzające skuteczność i bezpieczeństwo stosowania tikagreloru pochodzą z dwóch kluczowych badań fazy 3:

• badanie PLATO [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes] – porównujące tikagrelor z klopidogrelem, przy czym oba leki podawano w skojarzeniu z ASA i innymi standardowymi metodami leczenia
• badanie PEGASUS TIMI-54 [PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients] – porównujące tikagrelor w skojarzeniu z ASA z ASA w monoterapii

¹³

Badanie PLATO (ostre zespoły wieńcowe)

Badanie PLATO objęło 18 624 pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym, którzy zgłaszali się w ciągu 24 godzin od wystąpienia objawów niestabilnej dusznicy bolesnej (UA), zawału mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST (NSTEMI) lub zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI). Pacjenci byli wstępnie leczeni farmakologicznie lub mieli wykonaną przezskórną interwencję wieńcową (PCI), lub mieli wykonane CABG.¹⁴

W połączeniu z dobową dawką ASA tikagrelor w dawce 90 mg dwa razy na dobę wykazał przewagę nad klopidogrelem w dawce 75 mg na dobę w zapobieganiu wystąpieniu złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego lub udar). Różnica wynikała głównie z redukcji liczby zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych i zawałów mięśnia sercowego.¹⁵

Pacjenci otrzymywali klopidogrel w dawce początkowej 300 mg (u pacjentów poddawanych przezskórnej interwencji wieńcowej możliwa była dawka wynosząca 600 mg) lub tikagrelor w dawce 180 mg.¹⁶

Korzystne wyniki leczenia uzyskano wcześnie (bezwzględna redukcja ryzyka [ARR] 0,6% i względna redukcja ryzyka [RRR] 12% w 30. dniu), a skuteczność leczenia utrzymywała się przez cały okres 12 miesięcy, osiągając ARR 1,9% w ciągu roku i RRR 16%. Te wyniki wskazują, że odpowiedni czas leczenia pacjentów tikagrelorem 90 mg dwa razy na dobę wynosi 12 miesięcy.¹⁷

Leczenie 54 pacjentów z OZW tikagrelorem zamiast klopidogrelem zapobiega 1 incydentowi sercowo-naczyniowemu; leczenie 91 pacjentów zapobiega 1 zgonowi z przyczyn sercowo-naczyniowych.¹⁸

Lepsze wyniki leczenia tikagrelorem w porównaniu z klopidogrelem są w sposób spójny widoczne w wielu podgrupach pacjentów, włączając:

• masę ciała
• płeć
• cukrzycę w wywiadzie
• przemijające napady niedokrwienne lub udar niezwiązany z krwotokiem
• rewaskularyzację
• jednoczesne leczenie z zastosowaniem heparyny, inhibitorów GpIIb/IIIa i inhibitorów pompy protonowej
• ostateczne rozpoznanie kliniczne (STEMI, NSTEMI czy UA)
• planowany w czasie randomizacji sposób leczenia (leczenie inwazyjne lub zachowawcze)

¹⁹

Regionalność efektu terapeutycznego

Z niewielką znamiennością efekt leczenia różnił się w zależności od regionu, przez co współczynnik ryzyka (HR) dla pierwszorzędowego punktu końcowego wskazuje na korzyści ze stosowania tikagreloru na całym świecie z wyjątkiem Ameryki Północnej, która reprezentuje około 10% ogółu badanej populacji, gdzie wynik HR jest korzystniejszy dla klopidogrelu (obecność interakcji p=0,045).²⁰

Analizy czynnikowe wskazują na możliwość istnienia związku z dawką ASA, co oznacza, że obserwowano zmniejszenie skuteczności tikagreloru wraz ze zwiększeniem dawek ASA. Dawki ASA do przewlekłego stosowania z tikagrelorem powinny wynosić 75-150 mg.²¹

Badanie PEGASUS TIMI-54

Badanie PEGASUS TIMI-54 było randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo badaniem oceniającym zapobieganie zdarzeniom zakrzepowym o podłożu miażdżycowym dzięki stosowaniu tikagreloru w dwóch dawkach (90 mg dwa razy na dobę lub 60 mg dwa razy na dobę) w skojarzeniu z ASA w małej dawce (75-150 mg) w porównaniu z ASA w monoterapii u pacjentów z zawałem serca w wywiadzie i z dodatkowymi czynnikami ryzyka wystąpienia takich zdarzeń.²²

Do badania włączono 21 162 pacjentów spełniających następujące kryteria: wiek co najmniej 50 lat, przebyty w przeszłości zawał serca (1-3 lat przed randomizacją) oraz występowanie co najmniej jednego z następujących czynników ryzyka zdarzeń zakrzepowych o podłożu miażdżycowym:²³

• wiek ≥65 lat
• cukrzyca wymagająca leczenia farmakologicznego
• drugi przebyty zawał serca
• cechy wielonaczyniowej choroby wieńcowej
• przewlekła nie krańcowa niewydolność nerek

²⁴

Oba schematy leczenia tikagrelorem (60 mg i 90 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z ASA) wykazywały przewagę nad ASA w monoterapii pod względem zapobiegania zdarzeniom sercowo-naczyniowym (złożony punkt końcowy: zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca i udar mózgu). Efekt terapeutyczny był stały przez cały okres badania, co dało wskaźniki 16% RRR i 1,27% ARR w grupie tikagreloru w dawce 60 mg oraz 15% RRR i 1,19% ARR w grupie tikagreloru w dawce 90 mg.²⁵

Chociaż profile skuteczności dawek 90 mg i 60 mg były podobne, istnieją dane świadczące o tym, że mniejsza dawka (60 mg) wykazuje korzystniejszy profil tolerancji i bezpieczeństwa w stosunku do ryzyka krwawień i duszności.²⁶

W porównaniu z ASA w monoterapii, stosowanie tikagreloru w dawce 60 mg dwa razy na dobę prowadziło do istotnego statystycznie zmniejszenia częstości występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego. Każdy z komponentów przyczynił się do zmniejszenia częstości występowania złożonego punktu końcowego:²⁷

• zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych: 17% RRR
• zawał serca: 16% RRR
• udar mózgu: 25% RRR

Współczynnik RRR złożonego punktu końcowego był podobny zarówno w okresie od 1. do 360. dnia (17% RRR), jak i począwszy od 361. dnia (16% RRR). Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa użycia tikagreloru powyżej 3 lat przedłużonego leczenia są ograniczone.²⁸

Badania dodatkowe

Subanaliza genetyczna w badaniu PLATO

Genotypowanie pod kątem CYP2C19 i ABCB1, wykonane w badaniu PLATO u 10 285 pacjentów, pozwoliło na określenie relacji między grupami genotypowymi a wynikami badania PLATO. Wyższość tikagreloru nad klopidogrelem w zmniejszaniu liczby ciężkich incydentów sercowo-naczyniowych nie była znamiennie zależna od genotypu CYP2C19 lub ABCB1.²⁹

Podobnie jak w całym badaniu PLATO, całkowita liczba ciężkich krwawień według definicji PLATO nie różniła się w grupie tikagreloru i klopidogrelu, niezależnie od genotypu CYP2C19 lub ABCB1. Krwawienia ciężkie zgodnie z definicją PLATO, niezwiązane z CABG występowały częściej w grupie tikagreloru w porównaniu z klopidogrelem u pacjentów z utratą jednego lub więcej funkcyjnych alleli CYP2C19, ale podobnie do grupy klopidogrelu u pacjentów bez utraty alleli funkcyjnych.³⁰

Łączna ocena skuteczności i bezpieczeństwa stosowania

Łączna ocena skuteczności i bezpieczeństwa stosowania (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca, udar lub ciężkie krwawienie wg definicji PLATO) wskazuje, że korzyści wynikające ze skuteczności tikagreloru, w porównaniu z klopidogrelem, nie są utracone z powodu liczby ciężkich krwawień (ARR 1,4%, RRR 8%, HR 0,92; p=0,0257) przez okres 12 miesięcy od wystąpienia OZW.³¹

Bezpieczeństwo kliniczne – badanie podgrupy Holterem

W celu zbadania występowania pauz komorowych i innych arytmii w trakcie badania PLATO badacze monitorowali metodą Holtera podgrupę blisko 3000 pacjentów, z których u około 2000 wykonano zapisy w ostrej fazie OZW i po upływie miesiąca. Podstawową obserwowaną zmienną było występowanie pauz komorowych ≥3 sekundy.³²

Większą liczbę pauz komorowych obserwowano w grupie tikagreloru (6,0%) niż w grupie klopidogrelu (3,5%) w ostrej fazie OZW; i po upływie miesiąca – odpowiednio 2,2% i 1,6%. Zwiększona częstość pauz komorowych w ostrej fazie OZW obserwowana była wyraźniej u pacjentów leczonych tikagrelorem z zastoinową niewydolnością serca w wywiadzie (9,2% wobec 5,4% pacjentów bez zastoinowej niewydolności serca w wywiadzie; w przypadku klopidogrelu, 4,0% pacjentów z zastoinową niewydolnością serca w wywiadzie i 3,6% pacjentów bez zastoinowej niewydolności serca w wywiadzie).³³

Ta dysproporcja nie wystąpiła po 1 miesiącu: 2% vs 2,1% w przypadku pacjentów stosujących tikagrelor, odpowiednio z lub bez zastoinowej niewydolności serca; i 3,8% wobec 1,4% w przypadku stosowania klopidogrelu. Nie stwierdzono niekorzystnych konsekwencji klinicznych towarzyszących tym nieprawidłowościom (włączając zastosowanie rozrusznika) w tej grupie pacjentów.³⁴

Badania na populacji pediatrycznej

W randomizowanym badaniu III fazy prowadzonym w grupach równoległych metodą podwójnie ślepej próby (HESTIA 3) 193 dzieci i młodzieży (w wieku od 2 do mniej niż 18 lat) z niedokrwistością sierpowatokrwinkową zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej placebo lub tikagrelor w dawkach od 15 mg do 45 mg dwa razy na dobę, w zależności od masy ciała.³⁵

Tikagrelor powodował zahamowanie płytek krwi o medianie wynoszącej 35% przed podaniem dawki i 56% po 2 godzinach od podania dawki w stanie stacjonarnym. W porównaniu z placebo nie stwierdzono korzyści z leczenia tikagrelorem w odniesieniu do częstości występowania przełomów naczyniowo-okluzyjnych.³⁶

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań z produktem referencyjnym zawierającym tikagrelor we wszystkich podgrupach populacji pediatrycznej w ostrym zespole wieńcowym (OZW) oraz z zawałem mięśnia sercowego w wywiadzie.³⁷

Dane przedkliniczne o bezpieczeństwie

Dane przedkliniczne pochodzące z konwencjonalnych badań farmakologicznych tikagreloru i jego głównego metabolitu, które dotyczyły bezpieczeństwa farmakoterapii, badań toksyczności po podaniu pojedynczym i wielokrotnym oraz potencjalnej genotoksyczności nie wykazały niedopuszczalnego ryzyka wystąpienia działań niepożądanych u ludzi.³⁸

Przy odpowiadającym warunkom klinicznym narażeniu u kilku gatunków zwierząt zaobserwowano podrażnienie przewodu pokarmowego.³⁹

U samic szczurów, którym podawano tikagrelor w dużych dawkach, zaobserwowano zwiększenie liczby przypadków guzów macicy (gruczolakoraki) i zwiększenie liczby przypadków gruczolaków wątroby. Mechanizm powstawania guzów macicy u szczurów polega prawdopodobnie na zaburzeniu równowagi hormonalnej, która może prowadzić do powstania guzów u szczurów. Mechanizm powstawania gruczolaków wątroby to prawdopodobnie specyficzne dla gryzoni zwiększenie aktywności enzymatycznej w wątrobie. Dlatego uważa się za mało prawdopodobne, aby te przypadki rakotwórczości miały znaczenie dla ludzi.⁴⁰

U szczurów obserwowano niewielkie nieprawidłowości rozwojowe przy podawaniu ciężarnym samicom dawek toksycznych (margines bezpieczeństwa 5,1). U płodów królików obserwowano niewielkie opóźnienie dojrzewania wątroby i rozwoju układu szkieletowego, gdy ciężarnym samicom podawano duże dawki bez oznak toksyczności u ciężarnych samic (margines bezpieczeństwa 4,5).⁴¹

Badania na szczurach i królikach wykazały toksyczne działanie na rozmnażanie, z niewielkim zmniejszeniem przyrostu masy ciała ciężarnych samic oraz zmniejszoną przeżywalnością noworodków i mniejszą wagą urodzeniową oraz opóźnionym wzrostem. Tikagrelor powodował u samic szczurów nieregularne cykle (w większości wydłużone), ale nie wpływał na całkowitą płodność u samców i samic szczurów.⁴²

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone ze znakowanym radioaktywnie tikagrelorem wykazały, że zarówno sama substancja czynna jak i jej metabolity przenikają do mleka szczurów.⁴³

Tabela: Analiza pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności badania PLATO (ARR = bezwzględna redukcja ryzyka; RRR = względna redukcja ryzyka; MI = zawał mięśnia sercowego; CV = sercowo-naczyniowy; SRI = poważne nawracające niedokrwienie; RI = nawracające niedokrwienie; TIA = przemijający napad niedokrwienny; ATE = tętniczy incydent zakrzepowy)⁴⁴