Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Tikagrelor

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania tikagreloru

Tikagrelor, jako substancja stosowana w leczeniu przeciwpłytkowym, został poddany szeregowi badań przedklinicznych mających na celu ocenę bezpieczeństwa jego stosowania. Dane przedstawione poniżej opierają się na wynikach badań farmakologicznych, toksykologicznych oraz badań wpływu na reprodukcję, które dostarczają kompleksowych informacji na temat profilu bezpieczeństwa tej substancji.¹

Badania farmakologiczne i toksykologiczne

Konwencjonalne badania farmakologiczne tikagreloru i jego głównego metabolitu, obejmujące ocenę bezpieczeństwa farmakoterapii, badania toksyczności po podaniu pojedynczym i wielokrotnym, a także potencjalnej genotoksyczności, nie wykazały niedopuszczalnego ryzyka wystąpienia działań niepożądanych u ludzi.²

W badaniach na zwierzętach zaobserwowano efekty niepożądane w postaci podrażnienia przewodu pokarmowego. Zjawisko to wystąpiło u kilku gatunków zwierząt, przy ekspozycji na lek odpowiadającej warunkom klinicznym.³

Potencjał rakotwórczy

W badaniach na zwierzętach zaobserwowano pewne potencjalnie niepokojące zjawiska związane z działaniem rakotwórczym tikagreloru. U samic szczurów, którym podawano tikagrelor w dużych dawkach, stwierdzono zwiększoną częstość występowania:⁴

• guzów macicy (gruczolakoraki)
• gruczolaków wątroby

⁵

Mechanizm powstawania zmian nowotworowych został przeanalizowany przez badaczy. W przypadku guzów macicy u szczurów, prawdopodobnym mechanizmem jest zaburzenie równowagi hormonalnej, która może prowadzić do powstania guzów. Z kolei w przypadku gruczolaków wątroby, mechanizm ich powstawania najprawdopodobniej związany jest ze specyficznym dla gryzoni zwiększeniem aktywności enzymatycznej w wątrobie.⁶

Na podstawie tych obserwacji oraz poznanych mechanizmów powstawania zmian nowotworowych, uważa się za mało prawdopodobne, aby przypadki rakotwórczości zaobserwowane u szczurów miały istotne znaczenie dla ludzi.⁷

Toksyczność reprodukcyjna

Badania przedkliniczne wykazały potencjalny toksyczny wpływ tikagreloru na rozwój i rozmnażanie u badanych gatunków zwierząt. Obserwowano następujące zjawiska:

Wpływ na rozwój płodu

W trakcie badań na szczurach obserwowano niewielkie nieprawidłowości rozwojowe przy podawaniu ciężarnym samicom dawek toksycznych. Margines bezpieczeństwa dla tych efektów wynosił 5,1.⁸

U płodów królików obserwowano niewielkie opóźnienie dojrzewania wątroby i rozwoju układu szkieletowego, gdy ciężarnym samicom podawano duże dawki. Co istotne, dawki te nie powodowały oznak toksyczności u ciężarnych samic, a margines bezpieczeństwa wynosił 4,5.⁹

Wpływ na rozmnażanie

Badania prowadzone na szczurach i królikach wykazały toksyczne działanie tikagreloru na procesy związane z rozmnażaniem. Obserwowano:¹⁰

• niewielkie zmniejszenie przyrostu masy ciała ciężarnych samic
• zmniejszoną przeżywalność noworodków
• mniejszą wagę urodzeniową
• opóźniony wzrost potomstwa

¹¹

Tikagrelor wpływał również na cykle płciowe samic szczurów, powodując ich nieregularność (głównie wydłużenie cykli). Mimo tych zmian, nie zaobserwowano jednak wpływu na całkowitą płodność zarówno u samców, jak i samic szczurów.¹²

Farmakokinetyka – przenikanie do mleka

Istotnym aspektem bezpieczeństwa stosowania tikagreloru jest jego potencjalne przenikanie do mleka. Badania farmakokinetyczne przeprowadzone z użyciem znakowanego radioaktywnie tikagreloru jednoznacznie wykazały, że zarówno sama substancja czynna, jak i jej metabolity przenikają do mleka szczurów.¹³

Obserwacja ta ma istotne znaczenie kliniczne w kontekście stosowania leku u kobiet karmiących piersią, co zostało uwzględnione w zaleceniach klinicznych dotyczących stosowania tikagreloru.¹⁴

Podsumowanie przedklinicznych danych bezpieczeństwa

Całokształt badań przedklinicznych tikagreloru dostarcza kompleksowych informacji na temat bezpieczeństwa stosowania tej substancji. W konwencjonalnych badaniach farmakologicznych nie stwierdzono niedopuszczalnego ryzyka działań niepożądanych dla ludzi. Zaobserwowane efekty rakotwórcze u szczurów najprawdopodobniej nie mają znaczenia dla ludzi ze względu na specyficzne mechanizmy powstawania nowotworów u tych zwierząt. W zakresie toksyczności reprodukcyjnej wykazano pewien wpływ na rozmnażanie i rozwój płodów, co należy uwzględnić przy stosowaniu leku u kobiet w ciąży. Istotnym odkryciem jest również przenikanie substancji i jej metabolitów do mleka, co ma znaczenie dla kobiet karmiących piersią.^{15 16 17}