Działania niepożądane
Tikagrelor

Profil bezpieczeństwa tikagreloru

Profil bezpieczeństwa tikagreloru został oceniony w ramach wyników dwóch dużych badań klinicznych fazy 3 (PLATO i PEGASUS), obejmujących ponad 39 000 pacjentów. Badania te dostarczyły kompleksowych danych na temat bezpieczeństwa stosowania leku i jego potencjalnych działań niepożądanych.¹

W badaniu PLATO u pacjentów otrzymujących tikagrelor stwierdzono większą częstość przerwania leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych niż w grupie otrzymującej klopidogrel (7,4% wobec 5,4%). W badaniu PEGASUS u pacjentów otrzymujących tikagrelor stwierdzono większą częstość przerwania leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych w porównaniu z pacjentami leczonymi ASA w monoterapii (16,1% w grupie leczonej tikagrelorem w dawce 60 mg w skojarzeniu z ASA wobec 8,5% w grupie otrzymującej ASA w monoterapii).²

Najczęstszymi zgłaszanymi działaniami niepożądanymi u pacjentów leczonych tikagrelorem były krwawienie i duszność, które wymagają szczególnej uwagi podczas monitorowania stanu pacjenta.³

Najczęstsze działania niepożądane

Krwawienia

Krwawienia stanowią najpoważniejszą grupę działań niepożądanych związanych ze stosowaniem tikagreloru. Wynika to z mechanizmu działania leku jako inhibitora agregacji płytek krwi. Tikagrelor, podobnie jak inne leki przeciwpłytkowe, zwiększa ryzyko wystąpienia różnego rodzaju krwawień.⁴

W badaniu PLATO nie stwierdzono istotnych różnic między tikagrelorem a klopidogrelem pod względem częstości występowania ciężkich prowadzących do zgonu lub zagrażających życiu krwawień. Jednak ogólna liczba ciężkich i niewielkich krwawień łącznie była większa w grupie otrzymującej tikagrelor.⁵

W badaniu PEGASUS częstość występowania ciężkich krwawień wg TIMI podczas stosowania tikagreloru w dawce 60 mg dwa razy na dobę była większa niż podczas stosowania ASA w monoterapii. Obserwowane zwiększenie ryzyka ciężkich krwawień wg TIMI podczas stosowania tikagreloru wynikało przede wszystkim z większej częstości innych ciężkich krwawień, związanych ze zdarzeniami niepożądanymi ze strony przewodu pokarmowego.⁶

Krwawienia śródczaszkowe

Szczególną uwagę należy zwrócić na ryzyko krwawień śródczaszkowych. W badaniu PLATO stwierdzono większą liczbę krwawień śródczaszkowych niezwiązanych z zabiegami w przypadku tikagreloru (n=27 krwawień u 26 pacjentów, 0,3%) niż w przypadku klopidogrelu (n=14 krwawień, 0,2%), w tym 11 krwawień w przypadku tikagreloru i 1 w przypadku klopidogrelu prowadziło do zgonu.⁷

W badaniu PEGASUS samoistne krwawienia śródczaszkowe (ICH) obserwowano z podobną częstością u pacjentów otrzymujących tikagrelor w dawce 60 mg i ASA w monoterapii (n=13, 0,2% w obu badanych grupach). W przypadku krwawień śródczaszkowych urazowych i związanych z zabiegami zaobserwowano niewielkie zwiększenie ich częstości występowania u pacjentów leczonych tikagrelorem w dawce 60 mg (n=15, 0,2%) w porównaniu z ASA w monoterapii (n=10, 0,1%).⁸

Duszność

Duszność jest drugim najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym u pacjentów przyjmujących tikagrelor. W badaniu PLATO zdarzenia niepożądane zgłaszane jako duszność (duszność, duszność spoczynkowa, duszność powysiłkowa, duszność napadowa nocna lub nocna duszność) w zestawieniu łącznym zgłaszało 13,8% pacjentów leczonych tikagrelorem i 7,8% pacjentów leczonych klopidogrelem.⁹

U 2,2% pacjentów leczonych tikagrelorem i u 0,6% leczonych klopidogrelem prowadzący badanie PLATO uznali duszność za przyczynowo związaną z leczeniem. Wystąpiło kilka przypadków ciężkiej duszności (0,14% tikagrelor; 0,02% klopidogrel). Większość zgłaszanych objawów duszności miała nasilenie od łagodnego do umiarkowanego, a większość była zgłaszana jako pojedynczy epizod wcześnie po rozpoczęciu leczenia.¹⁰

W porównaniu z klopidogrelem, pacjenci z astmą/POChP leczeni tikagrelorem mogą mieć zwiększone ryzyko pojawienia się nie-ciężkiej duszności (3,29% tikagrelor vs 0,53% klopidogrel) i ciężkiej duszności (0,38% tikagrelor vs 0,00% klopidogrel). W wartościach bezwzględnych, to ryzyko jest wyższe niż dla całej populacji badania PLATO. Należy zachować ostrożność stosując tikagrelor u pacjentów z astmą i (lub) POChP w wywiadzie.¹¹

Około 30% epizodów duszności ustępowało w ciągu siedmiu dni. W badaniu PLATO brali udział pacjenci z zastoinową niewydolnością serca, POChP albo astmą w wywiadzie; ci pacjenci, i pacjenci w podeszłym wieku, częściej zgłaszali duszność.¹²

W badaniu PEGASUS duszność odnotowano u 14,2% pacjentów otrzymujących tikagrelor w dawce 60 mg dwa razy na dobę i u 5,5% pacjentów otrzymujących ASA w monoterapii. Podobnie jak w badaniu PLATO, większość przypadków zgłoszonej duszności miała nasilenie od łagodnego do umiarkowanego.¹³

Zaburzenia metabolizmu – podwyższony poziom kwasu moczowego

W badaniu PLATO zwiększenie stężenia kwasu moczowego w surowicy powyżej górnej granicy normy wystąpiło u 22% pacjentów stosujących tikagrelor w porównaniu do 13% pacjentów stosujących klopidogrel. Odpowiednie wartości w badaniu PEGASUS wynosiły 9,1%, 8,8% i 5,5% odpowiednio dla tikagreloru w dawce 90 mg, tikagreloru w dawce 60 mg i placebo.¹⁴

Średnie stężenie kwasu moczowego w surowicy wzrosło o około 15% u osób stosujących tikagrelor w porównaniu do wzrostu o około 7,5% wśród leczonych klopidogrelem. Po zakończeniu leczenia zaobserwowano zmniejszenie stężenia kwasu moczowego do około 7% u chorych leczonych tikagrelorem, ale nie stwierdzono zmniejszenia w przypadku klopidogrelu.¹⁵

W badaniu PEGASUS stwierdzono odwracalne zwiększenie średniego stężenia kwasu moczowego w surowicy o 6,3% i 5,6% odpowiednio w przypadku tikagreloru w dawce 90 mg i 60 mg, w porównaniu ze zmniejszeniem stężenia o 1,5% w grupie stosującej placebo.¹⁶

W badaniu PLATO częstość występowania dnawego zapalenia stawów wynosiła 0,2% w grupie stosującej tikagrelor w porównaniu z 0,1% w grupie stosującej klopidogrel. Odpowiednie częstości występowania dny/dnawego zapalenia stawów w badaniu PEGASUS wynosiły 1,6%, 1,5% i 1,1% odpowiednio w przypadku tikagreloru w dawce 90 mg, tikagreloru w dawce 60 mg i placebo.¹⁷

Szczegółowe zestawienie działań niepożądanych

Poniższa tabela przedstawia działania niepożądane rozpoznane w wyniku badań lub zgłoszone po wprowadzeniu tikagreloru do obrotu, z uwzględnieniem częstości występowania oraz klasyfikacji układów i narządów (SOC).

¹⁸

Szczegółowy opis poszczególnych rodzajów krwawień

Ze względu na mechanizm działania tikagreloru, główne niebezpieczeństwa związane z jego stosowaniem dotyczą zwiększonego ryzyka krwawień w różnych lokalizacjach:

Krwawienia z guza

Mogą występować krwawienia z nowotworu pęcherza moczowego, wrzodu żołądka lub nowotworu okrężnicy. Częstość takich krwawień jest niezbyt często (≥1/1000 do <1/100).¹⁹

Krwawienia śródczaszkowe i oczne

Krwotok śródczaszkowy może występować samoistnie, w związku z zabiegiem lub urazem. Krwotoki do oka mogą obejmować krwawienia do spojówki, siatkówki lub gałki ocznej. Częstość występowania tych zdarzeń jest niezbyt często (≥1/1000 do <1/100).²⁰

Krwawienia z układu oddechowego

Obejmują krwotoki z nosa oraz krwioplucie. Te działania niepożądane występują często (≥1/100 do <1/10).²¹

Krwawienia z przewodu pokarmowego

Mogą obejmować krwawienia z dziąseł, krwotok z odbytu lub krwotok z wrzodu żołądka. Występują często (≥1/100 do <1/10) i stanowią jedną z głównych przyczyn poważnych krwawień podczas stosowania tikagreloru.²²

Krwawienia skórny i podskórne

Obejmują siniaki, krwotoki do skóry i wybroczyny krwawe. Występują często (≥1/100 do <1/10) i są zwykle łatwiej zauważalne przez pacjentów ze względu na widoczne objawy.²³

Krwawienia mięśniowo-stawowe

Mogą obejmować krwawienia do stawów oraz krwotoki mięśniowe. Występują niezbyt często (≥1/1000 do <1/100).²⁴

Krwawienia z układu moczowego

Obejmują krwiomocz oraz krwotoczne zapalenie pęcherza. Występują często (≥1/100 do <1/10).²⁵

Krwawienia z układu rozrodczego

Mogą obejmować krwotok z pochwy, hematospermię oraz krwotok pomenopauzalny. Występują niezbyt często (≥1/1000 do <1/100).²⁶

Krwawienia pourazowe i pozabiegowe

Obejmują stłuczenia, krwiaki urazowe oraz krwotoki urazowe. Występują często (≥1/100 do <1/10) i wymagają szczególnej uwagi u pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym.²⁷

Szczególne zagrożenia i monitorowanie pacjentów

Grupy szczególnego ryzyka

Należy zachować szczególną ostrożność przy stosowaniu tikagreloru u pacjentów z następującymi czynnikami ryzyka:

• Pacjenci z astmą lub POChP – zwiększone ryzyko duszności²⁸
• Pacjenci poddawani zabiegom operacyjnym – zwiększone ryzyko krwawień około- i pozabiegowych²⁹
• Pacjenci w podeszłym wieku – zwiększone ryzyko duszności i krwawień³⁰
• Pacjenci z zaburzeniami metabolizmu kwasu moczowego – zwiększone ryzyko hiperurykemii i dny moczanowej³¹

Monitorowanie pacjentów

Ze względu na ryzyko działań niepożądanych związanych z tikagrelorem, pacjenci powinni być monitorowani pod kątem:

• Objawów krwawienia – zarówno jawnego, jak i utajonego³²
• Objawów duszności, szczególnie w początkowym okresie leczenia³³
• Stężenia kwasu moczowego – zwłaszcza u pacjentów z wywiadem dny moczanowej³⁴
• Funkcji nerek – ze względu na możliwe zwiększenie stężenia kreatyniny³⁵

Postępowanie w przypadku wystąpienia działań niepożądanych

W przypadku wystąpienia działań niepożądanych podczas stosowania tikagreloru należy uwzględnić następujące postępowanie:

Krwawienia

• W przypadku ciężkich krwawień konieczne może być odstawienie leku³⁶
• W przypadku mniejszych krwawień (np. krwawienie z nosa, siniaki) często nie jest konieczne przerwanie leczenia³⁷

Duszność

• Około 30% epizodów duszności ustępuje samoistnie w ciągu 7 dni³⁸
• W przypadku ciężkiej duszności lub duszności utrzymującej się przez dłuższy czas może być konieczne przerwanie leczenia³⁹

Hiperurykemia

• Wzrost stężenia kwasu moczowego jest zwykle przejściowy i odwracalny po zakończeniu leczenia⁴⁰
• W przypadku objawów dny moczanowej może być wskazane leczenie objawowe⁴¹

Niebezpieczeństwa związane z przerwaniem leczenia

Należy pamiętać, że nagłe przerwanie leczenia tikagrelorem może zwiększać ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych, szczególnie u pacjentów po ostrym zespole wieńcowym. Decyzja o przerwaniu leczenia z powodu działań niepożądanych powinna być zawsze starannie rozważona w kontekście korzyści terapeutycznych i ryzyka związanego z odstawieniem leku.⁴²

Częstość przerwania leczenia w badaniach klinicznych była wyższa w grupie tikagreloru niż w grupach porównawczych, co wskazuje na znaczące obciążenie działaniami niepożądanymi.⁴³