Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności
Tikagrelor

Ryzyko krwawień podczas terapii tikagrelorem

U pacjentów, u których stwierdzono zwiększone ryzyko wystąpienia krwawień, należy rozważyć stosunek zagrożeń do korzyści związanych z zapobieganiem zdarzeniom sercowo-naczyniowym podczas leczenia tikagrelorem. W przypadku istnienia wskazań klinicznych do stosowania tikagreloru należy zachować szczególną ostrożność u następujących grup pacjentów:¹

• Pacjenci ze skłonnością do krwawień (np. ze względu na niedawne urazy, zabiegi chirurgiczne, zaburzenia krzepnięcia, czynne lub niedawne krwawienia z przewodu pokarmowego) lub u których występuje zwiększone ryzyko urazu²
• Pacjenci stosujący jednocześnie leki, które mogą zwiększać ryzyko krwawień (np. niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), doustne leki przeciwzakrzepowe i/lub leki fibrynolityczne) zastosowane w ciągu 24 godzin przed zażyciem dawki tikagreloru³

Należy pamiętać, że stosowanie tikagreloru jest przeciwwskazane u pacjentów z czynnym, patologicznym krwawieniem, u pacjentów z krwotokiem śródczaszkowym w wywiadzie oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.⁴

Postępowanie przy wystąpieniu krwawienia

W przypadku wystąpienia krwawienia podczas terapii tikagrelorem należy uwzględnić następujące informacje:⁵

• Transfuzja płytek nie powoduje odwrócenia działania przeciwpłytkowego tikagreloru u zdrowych ochotników i jest mało prawdopodobne, aby była korzystna klinicznie u pacjentów z krwawieniami⁶
• Zastosowanie desmopresyny wraz z tikagrelorem nie skraca standardowego czasu krwawienia, dlatego wątpliwe jest, aby desmopresyna była skuteczna w leczeniu klinicznych incydentów krwawienia⁷
• Leczenie przeciwfibrynolityczne (kwas aminokapronowy lub kwas traneksamowy) i/lub leczenie rekombinowanym czynnikiem VIIa mogą zwiększać hemostazę⁸
• Tikagrelor można ponownie zastosować, jeśli przyczyna krwawienia została zidentyfikowana i opanowana⁹

Postępowanie przed zabiegami chirurgicznymi

W przypadku planowanych zabiegów chirurgicznych należy przestrzegać następujących zaleceń:¹⁰

• Pacjent powinien poinformować lekarza lub lekarza stomatologa o stosowaniu tikagreloru przed planowanym zabiegiem chirurgicznym i przed zastosowaniem jakichkolwiek nowych leków¹¹
• Jeśli pacjent ma być poddany planowemu zabiegowi chirurgicznemu i działanie przeciwpłytkowe nie jest pożądane, tikagrelor należy odstawić na 5 dni przed zabiegiem¹²

Warto odnotować, że w badaniu PLATO u pacjentów poddawanych pomostowaniu aortalno-wieńcowemu (CABG) w grupie leczonej tikagrelorem wystąpiło więcej krwawień niż w grupie leczonej klopidogrelem, jeśli stosowanie leku przerwano na jeden dzień przed zabiegiem. Natomiast jeśli odstawiono lek na dwa lub więcej dni przed zabiegiem, liczba ciężkich krwawień była podobna w obu grupach.¹³

Pacjenci po przebytym niedokrwiennym udarze mózgu

W przypadku stosowania tikagreloru u pacjentów po przebytym udarze niedokrwiennym mózgu należy uwzględnić następujące informacje:¹⁴

• Pacjenci z ostrym zespołem wieńcowym (OZW) po przebytym niedokrwiennym udarze mózgu mogą być leczeni tikagrelorem przez maksymalnie 12 miesięcy (zgodnie z badaniem PLATO)¹⁵
• Do badania PEGASUS nie włączano pacjentów z zawałem serca w wywiadzie i z przebytym niedokrwiennym udarem mózgu, dlatego z uwagi na brak danych nie zaleca się leczenia tych pacjentów tikagrelorem powyżej roku¹⁶

Zaburzenia czynności wątroby

W odniesieniu do funkcji wątroby, należy pamiętać, że:¹⁷

• Stosowanie tikagreloru u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby jest przeciwwskazane¹⁸
• Istnieją jedynie ograniczone doświadczenia ze stosowaniem tikagreloru u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby, w związku z tym zaleca się zachowanie ostrożności u tych chorych¹⁹

Pacjenci z ryzykiem wystąpienia incydentów bradykardii

Monitorowanie parametrów EKG w badaniu Holtera wykazało zwiększoną częstość występowania w większości bezobjawowych pauz komorowych podczas leczenia tikagrelorem w porównaniu z klopidogrelem. Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z podwyższonym ryzykiem bradykardii.²⁰

Z badań klinicznych wykluczono pacjentów ze zwiększonym ryzykiem incydentów bradykardii, takich jak:²¹

• Pacjenci bez rozrusznika z zespołem chorego węzła zatokowego²²
• Pacjenci z blokiem przedsionkowo-komorowym II lub III stopnia²³
• Pacjenci z omdleniami związanymi z bradykardią²⁴

Ze względu na ograniczone doświadczenie kliniczne, tikagrelor powinien być stosowany w tych grupach pacjentów z zachowaniem ostrożności.²⁵

Należy także zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tikagreloru z produktami leczniczymi wywołującymi bradykardię. Jednakże, nie zaobserwowano dowodów na klinicznie znaczące działania niepożądane w badaniu PLATO po jednoczesnym podaniu z jednym lub więcej produktami leczniczymi wywołującymi bradykardię (tj. 96% beta-adrenolityki, 33% antagoniści wapnia diltiazem i werapamil oraz 4% digoksyna).²⁶

Pauzy komorowe w badaniach EKG

W badaniu PLATO, w podgrupie poddanej badaniu Holtera, u pacjentów stosujących tikagrelor częściej niż u pacjentów przyjmujących klopidogrel obserwowano pauzy komorowe >3 sekundy w ostrej fazie ostrego zespołu wieńcowego (OZW). Zwiększenie liczby wykrytych dzięki badaniu Holtera pauz komorowych podczas leczenia tikagrelorem było wyraźniejsze u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca niż w populacji ogólnej w ostrej fazie OZW, ale nie w obserwacji jednomiesięcznej stosowania tikagreloru, ani nie w porównaniu z klopidogrelem.²⁷

Nie stwierdzono żadnych niepożądanych konsekwencji klinicznych towarzyszących tej dysproporcji (w tym omdleń lub wszczepień rozrusznika serca) w grupie pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca.²⁸

Po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów przyjmujących tikagrelor zgłaszano przypadki bradyarytmii i bloków AV, głównie u pacjentów z OZW, gdzie niedokrwienie serca i stosowane jednocześnie leki obniżające częstość rytmu serca lub wpływające na przewodzenie w sercu są potencjalnymi czynnikami zakłócającymi. Kliniczny stan pacjenta oraz przyjmowane leki powinny być ocenione jako potencjalne przyczyny przed dostosowaniem leczenia.²⁹

Duszność

Pacjenci leczeni tikagrelorem zgłaszali występowanie duszności. Duszność jest zwykle łagodna do umiarkowanej i często ustępuje bez konieczności odstawienia leku.³⁰

U pacjentów z astmą/przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP) może dojść do zwiększenia bezwzględnego ryzyka duszności podczas stosowania tikagreloru. Tikagrelor powinien być stosowany ostrożnie u pacjentów z astmą i/lub POChP w wywiadzie.³¹

Mechanizm występowania duszności nie został wyjaśniony. Jeśli pacjent zgłosi nowe incydenty duszności, wydłuży się czas ich trwania lub pogorszą się objawy duszności podczas leczenia tikagrelorem, należy przeprowadzić pełną diagnostykę. Jeśli pacjent źle znosi ten stan, należy przerwać leczenie tikagrelorem.³²

Ośrodkowy bezdech senny

Po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów przyjmujących tikagrelor zgłaszano występowanie ośrodkowego bezdechu sennego, w tym oddychanie Cheyne’a-Stokesa. Jeśli podejrzewa się wystąpienie ośrodkowego bezdechu sennego, należy rozważyć dalszą ocenę kliniczną.³³

Zwiększenie stężenia kreatyniny

Podczas leczenia tikagrelorem może wzrosnąć stężenie kreatyniny. Mechanizm tego zjawiska nie został ustalony.³⁴

Należy wykonywać badania kontrolne czynności nerek zgodnie ze stosowaną praktyką kliniczną. U pacjentów z OZW zaleca się kontrolę czynności nerek również po miesiącu od rozpoczęcia leczenia tikagrelorem, ze zwróceniem szczególnej uwagi na:³⁵

• Pacjentów w wieku ≥75 lat³⁶
• Pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek³⁷
• Pacjentów stosujących leki z grupy antagonistów receptora angiotensyny (ARB)³⁸

Zwiększenie stężenia kwasu moczowego

W trakcie leczenia tikagrelorem może rozwinąć się hiperurykemia.³⁹

Należy zachować ostrożność w przypadku pacjentów z hiperurykemią lub dnawym zapaleniem stawów w wywiadzie.⁴⁰

Jako środek ostrożności odradza się stosowanie tikagreloru u pacjentów z nefropatią moczanową.⁴¹

Zakrzepowa plamica małopłytkowa (TTP)

W trakcie leczenia tikagrelorem bardzo rzadko zgłaszano zakrzepową plamicę małopłytkową (TTP). Charakteryzuje się ona małopłytkowością i mikroangiopatyczną niedokrwistością hemolityczną związaną z objawami neurologicznymi, zaburzeniami czynności nerek lub gorączką.⁴²

TTP jest potencjalnie śmiertelnym schorzeniem wymagającym szybkiego leczenia, w tym plazmaferezy.⁴³

Zakłócenia testów czynnościowych płytek krwi wykonywanych w celu zdiagnozowania małopłytkowości zależnej od heparyny (HIT)

W czynnościowym teście aktywacji płytek indukowanej heparyną (HIPA) stosowanym do diagnozowania HIT, przeciwciała przeciwko kompleksowi czynnik płytkowy 4/heparyna w surowicy pacjenta aktywują płytki krwi zdrowych dawców w obecności heparyny.⁴⁴

U pacjentów przyjmujących tikagrelor zgłaszano fałszywie ujemne wyniki testów czynnościowych płytek krwi (w tym m.in. testu HIPA) mających na celu zdiagnozowanie HIT. Jest to związane z hamowaniem receptora P2Y12 na zdrowych płytkach dawcy przez tikagrelor obecny w surowicy/osoczu pacjenta.⁴⁵

Informacje na temat równoczesnego leczenia tikagrelorem są wymagane do interpretacji wyników testów czynnościowych płytek krwi stosowanych do diagnozy HIT.⁴⁶

U pacjentów, u których rozwinęła się małopłytkowość zależna od heparyny, należy ocenić stosunek korzyści do ryzyka dalszego leczenia tikagrelorem, biorąc pod uwagę zarówno prozakrzepowy stan HIT, jak i zwiększone ryzyko wystąpienia krwawienia podczas jednoczesnego leczenia antykoagulantem i tikagrelorem.⁴⁷

Dawka kwasu acetylosalicylowego a skuteczność tikagreloru

Na podstawie zaobserwowanej w badaniu PLATO zależności pomiędzy dawką podtrzymującą kwasu acetylosalicylowego a względną skutecznością tikagreloru w porównaniu do klopidogrelu, nie zaleca się jednoczesnego stosowania tikagreloru i kwasu acetylosalicylowego w dużych dawkach podtrzymujących (>300 mg).⁴⁸

Przedwczesne przerwanie leczenia

Przedwczesne przerwanie jakiegokolwiek leczenia przeciwpłytkowego, również tikagrelorem, może skutkować zwiększonym ryzykiem zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału serca lub udaru spowodowanego chorobą podstawową. Dlatego należy unikać przedwczesnego przerywania leczenia.⁴⁹