Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Ranolazyna

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania ranolazyny

Ranolazyna, substancja czynna produktów leczniczych Ralik i Ranozek, została poddana szczegółowym badaniom przedklinicznym oceniającym jej bezpieczeństwo stosowania. Badania te obejmowały ocenę toksyczności ostrej i przewlekłej, potencjału rakotwórczego oraz wpływu na reprodukcję i rozwój płodu u różnych gatunków zwierząt laboratoryjnych.^{1 2}

Toksyczność ostra i przewlekła

W badaniach toksyczności ostrej stwierdzono, że ranolazyna powodowała wystąpienie drgawek oraz wzrost śmiertelności u szczurów i psów, gdy stężenie substancji w osoczu było około 3-krotnie większe niż stężenie występujące po zastosowaniu proponowanej maksymalnej dawki klinicznej u ludzi.^{3 4}

Badania toksyczności przewlekłej przeprowadzone na szczurach wykazały, że podawanie ranolazyny w dawce nieznacznie większej niż dawki obserwowane u pacjentów wywoływało zmiany w nadnerczach. Zjawisko to było związane ze zwiększeniem stężenia cholesterolu w osoczu zwierząt. Warto podkreślić, że podobnych zmian nie stwierdzono u ludzi. Dodatkowo nie odnotowano żadnego wpływu ranolazyny na oś korowo-nadnerczową u ludzi, co jest istotną informacją z punktu widzenia bezpieczeństwa klinicznego stosowania tej substancji.^{5 6}

Potencjał rakotwórczy

W długoterminowych badaniach potencjału rakotwórczego ranolazyny stosowano maksymalne dawki wynoszące 50 mg/kg/dobę (150 mg/m²/dobę) u myszy oraz 150 mg/kg/dobę (900 mg/m²/dobę) u szczurów. W żadnym z tych badań nie zaobserwowano istotnego statystycznie zwiększenia częstości występowania jakichkolwiek rodzajów nowotworów. Warto podkreślić, że zastosowane w badaniach dawki odpowiadały odpowiednio wielokrotności 0,1 (u myszy) oraz 0,8 (u szczurów) maksymalnej zalecanej dawki u ludzi wynoszącej 2 gramy, w przeliczeniu na mg/m². Zastosowane dawki stanowiły maksymalne tolerowane dawki u tych gatunków zwierząt laboratoryjnych.^{7 8}

Wpływ na płodność

Przeprowadzono również badania oceniające wpływ ranolazyny na płodność samców i samic szczurów. Doustne podanie ranolazyny, które skutkowało ekspozycją (AUC) 3,6-krotnie większą niż spodziewana u ludzi w przypadku samców oraz 6,6-krotnie większą w przypadku samic, nie wykazało negatywnego wpływu na płodność zwierząt. Wyniki te wskazują na szeroki margines bezpieczeństwa ranolazyny w zakresie potencjalnego wpływu na płodność.^{9 10}

Toksyczny wpływ na płód

Badania dotyczące potencjalnego toksycznego wpływu ranolazyny na płód przeprowadzono na dwóch gatunkach zwierząt – szczurach i królikach. Wyniki tych badań dostarczyły następujących wniosków:^{11 12}

• U królików nie zaobserwowano niekorzystnego wpływu ranolazyny na płody przy ekspozycji (AUC) na substancję w osoczu matek w stężeniach podobnych do spodziewanych u ludzi
• U szczurów nie zaobserwowano wpływu na płody przy ekspozycji matek (AUC) na ranolazynę w stężeniach dwukrotnie większych niż spodziewane u ludzi
• U szczurów obserwowano zmniejszenie masy ciała płodów oraz opóźnienie kostnienia przy ekspozycji 7,5-krotnie większej niż uzyskiwana u ludzi

^{13 14}

Wpływ na pourodzeniowy rozwój potomstwa

W badaniach oceniających wpływ ranolazyny na pourodzeniowy rozwój potomstwa u szczurów stwierdzono, że:^{15 16}

• Nie odnotowano pourodzeniowej śmiertelności potomstwa po ekspozycji 1,3-krotnie większej u karmiących matek niż spodziewana u ludzi
• Zaobserwowano pourodzeniową śmiertelność potomstwa po ekspozycji 3-krotnie większej u karmiących matek niż spodziewana u ludzi
• Potwierdzono przenikanie ranolazyny do mleka u szczurów
• Nie zaobserwowano działań niepożądanych u noworodków szczurów po ekspozycji w stężeniach podobnych do obserwowanych u ludzi

^{17 18}

Zestawienie danych toksykologicznych ranolazyny

Wnioski dotyczące bezpieczeństwa ranolazyny

Przeprowadzone badania przedkliniczne wskazują, że ranolazyna charakteryzuje się akceptowalnym profilem bezpieczeństwa przy stosowaniu w zalecanych dawkach klinicznych. Efekty toksyczne obserwowane były głównie przy ekspozycjach znacząco przekraczających maksymalny poziom ekspozycji u ludzi, co wskazuje na relatywnie szeroki margines bezpieczeństwa tego związku. Szczególnie istotne jest, że nie wykazano potencjału rakotwórczego ranolazyny oraz jej niekorzystnego wpływu na płodność. Należy jednak zwrócić uwagę na potwierdzone przenikanie ranolazyny do mleka oraz pourodzeniową śmiertelność potomstwa przy wyższych poziomach ekspozycji, co może mieć znaczenie przy stosowaniu tego leku u kobiet w okresie laktacji.^{19 20}