Właściwości farmakodynamiczne
Ranolazyna

Mechanizm działania ranolazyny

Mechanizm działania ranolazyny nie został w pełni poznany i pozostaje w dużej mierze niewyjaśniony. Substancja ta wywiera działanie przeciwdławicowe głównie poprzez hamowanie późnego prądu sodowego w komórkach mięśnia sercowego. Proces ten prowadzi do zmniejszenia wewnątrzkomórkowej kumulacji sodu, co w konsekwencji redukuje wewnątrzkomórkowe przeładowanie wapniem.¹

Uważa się, że poprzez obniżenie późnego prądu sodowego, ranolazyna zmniejsza wewnątrzkomórkowy brak równowagi jonowej występujący podczas niedokrwienia. Takie zmniejszenie komórkowego przeładowania wapniem prowadzi do poprawy relaksacji mięśnia sercowego i w konsekwencji do redukcji sztywności rozkurczowej lewej komory.²

Klinicznym potwierdzeniem hamowania przez ranolazynę późnego prądu sodowego jest znaczne skrócenie odstępu QTc oraz poprawa relaksacji rozkurczowej, co zostało zaobserwowane w otwartym badaniu z udziałem 5 pacjentów z zespołem wydłużonego QT (LQT3 z mutacją genu SCN5A ΔKPQ).³ Co istotne, działania te są niezależne od zmian częstości skurczów serca, ciśnienia krwi oraz rozszerzenia naczyń.⁴

Działanie farmakodynamiczne ranolazyny

Wpływ na parametry hemodynamiczne

W badaniach kontrolowanych z udziałem pacjentów leczonych ranolazyną, zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu z innymi lekami przeciwdławicowymi, obserwowano jedynie minimalny spadek średniej częstości skurczów serca (mniej niż 2 uderzenia na minutę) oraz średniego ciśnienia skurczowego krwi (mniej niż 3 mm Hg).<sup data-drug="Ralik" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Podczas badań kontrolowanych u pacjentów leczonych ranolazyną, w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwdławicowymi, obserwowano minimalny spadek średniej częstości skurczów serca (< 2 uderzenia/min.) i średniego ciśnienia skurczowego krwi (5 <sup data-drug="Ranozek" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Podczas badań kontrolowanych u pacjentów leczonych ranolazyną, w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwdławicowymi, obserwowano minimalny spadek średniej częstości skurczów serca (< 2 uderzenia/min.) i średniego ciśnienia skurczowego krwi (6

Wpływ na elektrokardiogram

U pacjentów leczonych ranolazyną zaobserwowano zależne od dawki i stężenia leku w osoczu wydłużenie odstępu QT (około 6 ms w przypadku dawki 1000 mg dwa razy na dobę), obniżenie amplitudy załamka T, a w niektórych przypadkach zazębione załamki T.⁷

Wpływ ranolazyny na powierzchniowy elektrokardiogram wynika z dwóch mechanizmów:

• hamowania szybkiego odkomórkowego prądu potasowego, co prowadzi do wydłużenia czasu trwania potencjału komorowego
• hamowania późnego prądu sodowego, co powoduje skrócenie czasu trwania potencjału komorowego

⁸

Analiza populacji połączonych danych dotyczących 1308 pacjentów i zdrowych ochotników wykazała średni wzrost w zakresie QTc w porównaniu do pomiaru wyjściowego o 2,4 ms na 1000 ng/ml stężenia ranolazyny w osoczu. Wyniki te są zgodne z danymi pochodzącymi z zasadniczych badań klinicznych, podczas których średnie zmiany w porównaniu do wartości początkowej QTcF (metoda korekcji odstępu Fridericia) po podaniu dawki 500 mg dwa razy na dobę i 750 mg dwa razy na dobę wynosiły odpowiednio 1,9 i 4,9 ms.⁹ Należy podkreślić, że nachylenie krzywej zależności QT od stężenia jest większe u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby o znaczeniu klinicznym.¹⁰

Skuteczność kliniczna ranolazyny

Badania kliniczne oceniające skuteczność

Badania kliniczne dostarczyły dowodów na bezpieczeństwo stosowania i skuteczność ranolazyny w leczeniu pacjentów z przewlekłą dławicą piersiową, zarówno w monoterapii, jak i w przypadkach, gdy korzyść związana ze stosowaniem innych leków przeciwdławicowych była suboptymalna.¹¹

Badanie CARISA

W badaniu zasadniczym CARISA ranolazynę dodano do leczenia atenololem 50 mg raz na dobę, amlodypiną 5 mg raz na dobę lub diltiazemem 180 mg raz na dobę. W badaniu randomizowano 823 pacjentów (23% kobiet) do grupy otrzymującej przez 12 tygodni ranolazynę w dawce 750 mg dwa razy na dobę, 1000 mg dwa razy na dobę lub placebo.¹²

Ranolazyna stosowana jako leczenie dodatkowe przy najniższym stężeniu leku po 12 tygodniach w obu dawkach wykazała większą skuteczność niż placebo w wydłużeniu czasu do wystąpienia bólu podczas próby wysiłkowej. Jednakże pomiędzy dawką 750 mg a 1000 mg dwa razy na dobę nie zaobserwowano istotnej różnicy w czasie trwania próby wysiłkowej do wystąpienia bólu (24 sekundy w porównaniu do placebo, p ≤ 0,03).¹³

W porównaniu do placebo ranolazyna spowodowała znaczące zmniejszenie:

• liczby napadów bólu dławicowego w skali tygodniowej
• konieczności doraźnego stosowania krótko działającej nitrogliceryny

¹⁴

Podczas leczenia nie wystąpiła tolerancja na ranolazynę, ani po nagłym odstawieniu nie obserwowano zwiększenia liczby napadów bólu dławicowego z „odbicia”.¹⁵

Warto zauważyć, że poprawa czasu trwania wysiłku do wystąpienia bólu u kobiet wynosiła około 33% poprawy obserwowanej u mężczyzn w przypadku stosowania dawki 1000 mg dwa razy na dobę. Jednakże u mężczyzn i u kobiet podobne było zmniejszenie częstości napadów bólu dławicowego i konieczności stosowania nitrogliceryny.¹⁶

Ze względu na działania niepożądane wprost proporcjonalne do wielkości dawki oraz podobną skuteczność dawki 750 mg dwa razy na dobę i 1000 mg dwa razy na dobę, zaleca się stosowanie dawki 750 mg dwa razy na dobę.¹⁷

Badanie ERICA

W badaniu ERICA ranolazynę stosowano w skojarzeniu z amlodypiną w dawce 10 mg raz na dobę (maksymalna deklarowana dawka). Randomizacją objęto 565 pacjentów, którzy przez tydzień otrzymywali początkową dawkę ranolazyny 500 mg dwa razy na dobę lub placebo, a następnie przez 6 tygodni prowadzono leczenie ranolazyną w dawce 1000 mg dwa razy na dobę lub placebo w skojarzeniu z równocześnie stosowaną amlodypiną 10 mg raz na dobę. Dodatkowo 45% populacji badania otrzymywało również długo działające azotany.¹⁸

W porównaniu do placebo ranolazyna spowodowała znaczące zmniejszenie:

• liczby napadów bólu dławicowego w skali tygodniowej (p = 0,028)
• konieczności doraźnego stosowania krótko działającej nitrogliceryny (p = 0,014)

¹⁹

Zarówno średnia liczba napadów bólu dławicowego, jak i konieczność stosowania tabletek nitrogliceryny zmniejszyła się o około jeden w skali tygodniowej.²⁰

Badanie MARISA

Podczas głównego badania MARISA, mającego na celu ustalenie dawki, ranolazynę stosowano w monoterapii. W badaniu randomizowano 191 pacjentów do grup leczonych ranolazyną w dawce wynoszącej 500 mg dwa razy na dobę, 1000 mg dwa razy na dobę i 1500 mg dwa razy na dobę lub odpowiadającymi im dawkami placebo. Pacjenci byli leczeni w każdej grupie przez jeden tydzień w badaniu krzyżowym (prowadzonym z zastosowaniem metody „crossover”).²¹

Ranolazyna znacznie przewyższała placebo w wydłużeniu:

• czasu próby wysiłkowej do wystąpienia bólu
• czasu do wystąpienia bólów dławicowych
• czasu do obniżenia odcinka ST o 1 mm

we wszystkich badanych dawkach, z obserwowaną proporcją odpowiedzi do dawki.²²

Poprawa czasu trwania wysiłku do wystąpienia bólu była statystycznie znamienna w porównaniu do placebo w przypadku wszystkich trzech dawek ranolazyny, od 24 sekund w przypadku dawki 500 mg dwa razy na dobę do 46 sekund w przypadku dawki 1500 mg dwa razy na dobę, wykazując działanie wprost proporcjonalne do dawki.²³

W tym badaniu czas trwania próby wysiłkowej do wystąpienia bólu był najdłuższy w grupie otrzymującej 1500 mg, jednak występował nieproporcjonalny wzrost działań niepożądanych i nie kontynuowano dalszych badań dawki 1500 mg.²⁴

Badanie MERLIN-TIMI 36

W dużym badaniu oceny działania MERLIN-TIMI 36 z udziałem 6560 pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym UA (niestabilna dławica)/NSTEMI (zawał mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST) nie stwierdzono różnicy pomiędzy ranolazyną a placebo w zakresie:

• ryzyka śmiertelności z wszystkich przyczyn (względne ryzyko ranolazyny: placebo 0,99)
• nagłego zgonu z powodu zawału mięśnia sercowego (względne ryzyko ranolazyny: placebo 0,87)
• częstości objawowych udokumentowanych arytmii (3,0% w porównaniu do 3,1%)

²⁵

W badaniu tym u około połowy pacjentów dławica występowała w wywiadzie. Wyniki wykazały czas trwania wysiłku o 31 sekund dłuższy w grupie pacjentów otrzymujących ranolazynę w porównaniu do grupy otrzymującej placebo (p = 0,002).²⁶

Kwestionariusz Dławicy Piersiowej z Seattle wykazał znamienne działanie ranolazyny w kilku zakresach, w tym na częstość występowania dławicy (p < 0,001), w porównaniu do pacjentów leczonych placebo.<sup data-drug="Ralik" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Kwestionariusz Dławicy Piersiowej z Seattle wykazał znamienne działanie w kilku zakresach, w tym częstość występowania dławicy (p 27

W badaniu MERLIN-TIMI 36 z udziałem 3162 pacjentów leczonych ranolazyną, na podstawie 7-dniowego monitorowania metodą Holtera, nie zaobserwowano żadnego działania proarytmicznego. Co więcej, obserwowano znacznie mniejszą częstość arytmii u pacjentów leczonych ranolazyną (80%) w porównaniu do placebo (87%), w tym częstoskurcz komorowy ≥ 8 uderzeń (5% w porównaniu do 8%).²⁸

Badanie RIVER-PCI

W badaniu trzeciej fazy, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, sterowanym zdarzeniami (RIVER-PCI), z udziałem 2604 pacjentów w wieku ≥18 lat z przewlekłą dławicą piersiową w wywiadzie i z niepełną rewaskularyzacją po przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI), pacjentom zwiększono dawkę ranolazyny do 1000 mg dwa razy na dobę (dawkowanie niezatwierdzone w aktualnej Charakterystyce Produktu Leczniczego).²⁹

Nie stwierdzono istotnej różnicy w odniesieniu do złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego (czasu do pierwszego wystąpienia rewaskularyzacji spowodowanej niedokrwieniem lub hospitalizacji spowodowanej niedokrwieniem bez rewaskularyzacji) u pacjentów otrzymujących ranolazynę (26,2%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (28,3%), współczynnik ryzyka 0,95, 95% CI 0,82-1,10 p = 0,48.³⁰

W całej populacji badania RIVER-PCI ryzyko zgonu z wszystkich przyczyn, zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE) oraz hospitalizacji spowodowanej niewydolnością serca było podobne we wszystkich leczonych grupach.³¹

Jednakże u pacjentów w wieku podeszłym (≥75 lat) odnotowano:

• zwiększoną częstość poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE) u pacjentów otrzymujących ranolazynę w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (odpowiednio 17,0% vs 11,3%)
• zwiększenie śmiertelności z wszystkich przyczyn (9,2% vs 5,1%, p = 0,074)

³²

Populacje specjalne

Do kontrolowanych badań klinicznych włączono niewielką liczbę pacjentów nie należących do rasy białej, w związku z tym nie można wyciągnąć żadnych wniosków w odniesieniu do skuteczności i bezpieczeństwa stosowania ranolazyny u pacjentów innych ras.³³

Wyniki badań farmakodynamicznych ranolazyny

Klasyfikacja farmakoterapeutyczna ranolazyny

Ranolazyna należy do grupy farmakoterapeutycznej klasyfikowanej jako inne leki nasercowe, z kodem ATC: C01EB18.³⁴