Interakcje
Ranolazyna

Interakcje substancji z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Ranolazyna jest lekiem przeciwdławicowym, który wchodzi w liczne interakcje z innymi produktami leczniczymi, zarówno jako substrat, jak i inhibitor określonych enzymów i białek transportowych. Zrozumienie tych interakcji jest kluczowe dla bezpiecznego i skutecznego stosowania tego leku u pacjentów z chorobą wieńcową.¹²

Wpływ innych leków na ranolazynę

Farmakokinetyka ranolazyny jest w znacznym stopniu zależna od aktywności określonych enzymów i białek transportowych, których hamowanie lub indukcja może prowadzić do istotnych zmian stężenia leku w osoczu.³

Inhibitory CYP3A4 lub P-glikoproteiny

Ranolazyna jest substratem cytochromu CYP3A4. Inhibitory tego enzymu mogą znacząco zwiększać stężenie ranolazyny w osoczu, co potencjalnie nasila ryzyko działań niepożądanych zależnych od dawki, takich jak nudności czy zawroty głowy.⁴

Silne inhibitory CYP3A4 prowadzą do znacznego wzrostu ekspozycji na ranolazynę:

• Ketokonazol (200 mg dwa razy na dobę) – powoduje 3,0–3,9-krotny wzrost AUC ranolazyny⁵
• Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP3A4 (itrakonazol, ketokonazol, worykonazol, pozakonazol, inhibitory proteazy HIV, klarytromycyna, telitromycyna i nefazodon) jest przeciwwskazane⁶
• Sok grejpfrutowy jako silny inhibitor CYP3A4 również może znacząco zwiększać stężenie ranolazyny⁷

Umiarkowanie silne inhibitory CYP3A4 również mogą istotnie wpływać na farmakokinetykę ranolazyny:

• Diltiazem (180-360 mg raz na dobę) – powoduje zależne od dawki 1,5–2,4-krotne zwiększenie średniego stężenia ranolazyny w stanie stacjonarnym⁸
• Inne umiarkowanie silne inhibitory CYP3A4 (np. erytromycyna, flukonazol) – wymagają ostrożnego dobierania dawki ranolazyny⁹

Ranolazyna jest również substratem glikoproteiny P (P-gp). Inhibitory P-gp zwiększają stężenie ranolazyny w osoczu:

• Werapamil (120 mg trzy razy na dobę) – zwiększa 2,2-krotnie stężenie ranolazyny w stanie stacjonarnym¹⁰
• Inne inhibitory P-gp (np. cyklosporyna) – wymagają ostrożnego dobierania dawki ranolazyny¹¹

Induktory CYP3A4

Induktory enzymu CYP3A4 mogą znacząco zmniejszać stężenie ranolazyny w osoczu:

• Ryfampicyna (600 mg raz na dobę) – zmniejsza stężenie ranolazyny w stanie stacjonarnym o około 95%¹²
• Należy unikać rozpoczynania leczenia ranolazyną podczas podawania induktorów CYP3A4 (np. ryfampicyna, fenytoina, fenobarbital, karbamazepina, ziele dziurawca)¹³

Inhibitory CYP2D6

Ranolazyna jest częściowo metabolizowana przez enzym CYP2D6:

• Paroksetyna (20 mg raz na dobę), silny inhibitor CYP2D6, zwiększa średnio 1,2-krotnie stężenie ranolazyny (1000 mg dwa razy na dobę) w osoczu¹⁴
• Przy dawce ranolazyny 500 mg dwa razy na dobę, jednoczesne stosowanie silnego inhibitora CYP2D6 może powodować zwiększenie AUC ranolazyny o około 62%¹⁵

Wpływ ranolazyny na inne leki

Ranolazyna działa jako umiarkowany do silnego inhibitor glikoproteiny P oraz słaby inhibitor CYP3A4, co może prowadzić do zwiększenia stężenia leków będących substratami tych białek. Ponadto może wpływać na dystrybucję tkankową leków transportowanych przez P-gp.¹⁶

Interakcje z substratami CYP3A4

Stosowanie ranolazyny z lekami metabolizowanymi przez CYP3A4 może wymagać dostosowania dawki, szczególnie dla:

• Wrażliwych substratów CYP3A4 (np. symwastatyna, lowastatyna)¹⁷
• Substratów CYP3A4 o wąskim zakresie terapeutycznym (np. cyklosporyna, takrolimus, syrolimus, ewerolimus)¹⁸

Interakcje z substratami CYP2D6

Ranolazyna jest słabym inhibitorem CYP2D6:

• Ranolazyna (750 mg dwa razy na dobę) powoduje 1,8-krotne zwiększenie stężenia metoprololu w osoczu¹⁹
• Może zwiększać ekspozycję na inne substraty CYP2D6 (np. propafenon, flekainid oraz, w mniejszym stopniu, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne i leki przeciwpsychotyczne)²⁰

Interakcje z substratami CYP2B6

Chociaż nie oceniano szczegółowo możliwości hamowania CYP2B6 przez ranolazynę, zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania z substratami tego enzymu, takimi jak bupropion, efawirenz czy cyklofosfamid.²¹

Interakcje z konkretnymi lekami

Digoksyna: Podczas równoczesnego podawania ranolazyny i digoksyny obserwowano 1,5-krotne zwiększenie stężenia digoksyny w osoczu. Zaleca się kontrolowanie stężenia digoksyny zarówno po rozpoczęciu, jak i po zakończeniu leczenia ranolazyną.²²

Symwastatyna: Metabolizm i klirens symwastatyny są wysoce zależne od CYP3A4. Ranolazyna (1000 mg dwa razy na dobę) zwiększa około 2-krotnie stężenie laktonu symwastatyny i kwasu symwastatyny. Odnotowano przypadki rabdomiolizy u pacjentów otrzymujących jednocześnie ranolazynę i symwastatynę. U pacjentów przyjmujących ranolazynę należy zmniejszyć dawkę symwastatyny do 20 mg na dobę.²³

Atorwastatyna: Ranolazyna (1000 mg dwa razy na dobę) zwiększa Cmax i AUC atorwastatyny (80 mg) odpowiednio 1,4- i 1,3-krotnie oraz zmienia Cmax i AUC metabolitów atorwastatyny o mniej niż 35%. U pacjentów przyjmujących ranolazynę należy rozważyć zmniejszenie dawki atorwastatyny.²⁴

Inne statyny metabolizowane przez CYP3A4 (np. lowastatyna) – u pacjentów przyjmujących ranolazynę należy rozważyć zmniejszenie ich dawki.²⁵

Takrolimus, cyklosporyna, syrolimus, ewerolimus: Po podaniu ranolazyny obserwowano zwiększenie stężenia takrolimusu (substrat CYP3A4) w osoczu. Podczas jednoczesnego stosowania ranolazyny i takrolimusu zaleca się monitorowanie stężenia takrolimusu we krwi i odpowiednie dostosowanie jego dawki. To samo zalecenie dotyczy innych substratów CYP3A4 o wąskim zakresie terapeutycznym.²⁶

Interakcje z substratami OCT2

Leki transportowane przez przenośnik kationów organicznych-2 (OCT2) mogą wykazywać zwiększoną ekspozycję podczas jednoczesnego stosowania z ranolazyną:

• Metformina (1000 mg dwa razy na dobę) – ekspozycja w osoczu wzrosła 1,4- i 1,8-krotnie u pacjentów z cukrzycą typu II otrzymujących jednocześnie ranolazynę w dawce odpowiednio 500 mg i 1000 mg dwa razy na dobę²⁷
• Inne substraty OCT2 (np. pindolol, wareniklinę) mogą podlegać podobnym zmianom w ekspozycji²⁸

Interakcje farmakodynamiczne

Istnieje teoretyczne ryzyko, że jednoczesne stosowanie ranolazyny z lekami, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc, może powodować interakcje farmakodynamiczne i zwiększać ryzyko komorowych zaburzeń rytmu serca. Do takich leków należą:²⁹

• Określone leki przeciwhistaminowe (np. terfenadyna, astemizol, mizolastyna)³⁰
• Określone leki przeciwarytmiczne (np. chinidyna, dyzopiramid, prokainamid)³¹
• Erytromycyna³²
• Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne (np. imipramina, doksepina, amitryptylina)³³

Interakcje z alkoholem

Nie ma konkretnych danych dotyczących interakcji ranolazyny z alkoholem w charakterystyce produktu leczniczego. Jednak z perspektywy farmakologicznej należy uwzględnić następujące potencjalne interakcje:

• Alkohol może wpływać na metabolizm ranolazyny poprzez wpływ na aktywność enzymów wątrobowych, w tym CYP3A4, co teoretycznie mogłoby zmieniać stężenie leku w osoczu
• Zarówno ranolazyna, jak i alkohol mogą powodować działania niepożądane ze strony ośrodkowego układu nerwowego (np. zawroty głowy), które mogłyby się nasilać przy jednoczesnym stosowaniu
• Alkohol może nasilać efekt hipotensyjny u pacjentów leczonych z powodu choroby wieńcowej, co może być niekorzystne podczas terapii ranolazyną
• Brak jednak badań klinicznych potwierdzających te teoretyczne interakcje, dlatego zaleca się ostrożność i umiarkowanie w spożywaniu alkoholu podczas leczenia ranolazyną

Tabela interakcji ranolazyny z innymi lekami