Właściwości farmakokinetyczne
Ranolazyna

Właściwości farmakokinetyczne ranolazyny

Ranolazyna, substancja czynna dostępna w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu (Ralik, Ranozek), wykazuje specyficzne właściwości farmakokinetyczne, które determinują jej działanie terapeutyczne oraz profil bezpieczeństwa. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę procesów, jakim podlega ranolazyna w organizmie człowieka.¹

Wchłanianie i biodostępność

Po podaniu doustnym ranolazyny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu, mediana czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax) wynosi 4,5 godziny. Stan stacjonarny przy dawkowaniu dwa razy na dobę osiągany jest zazwyczaj w ciągu 3 dni od rozpoczęcia terapii. Średnia bezwzględna biodostępność po podaniu doustnym tabletek o natychmiastowym uwalnianiu waha się od 35% do 50%, przy czym obserwuje się znaczne zróżnicowanie międzyosobnicze.²

Istotną cechą farmakokinetyki ranolazyny jest występowanie ekspozycji większej niż proporcjonalnie do dawki. W stanie stacjonarnym obserwuje się 2,5-3-krotne zwiększenie AUC przy zwiększeniu dawki z 500 mg do 1000 mg stosowanej dwa razy na dobę. W badaniach farmakokinetycznych z udziałem zdrowych ochotników, po podaniu dawki 500 mg dwa razy na dobę, wartość Cmax w stanie stacjonarnym wynosiła około 1770 ng/ml (SD 1040), a AUC0-12 średnio 13 700 ng×godz./ml (SD 8290).³

Warto podkreślić, że obecność pokarmu nie wpływa na szybkość i stopień wchłaniania ranolazyny, co stanowi istotną zaletę z punktu widzenia komfortu pacjenta i przestrzegania zaleceń terapeutycznych.⁴

Dystrybucja

Ranolazyna wiąże się z białkami osocza w około 62%, przy czym głównym białkiem wiążącym jest kwaśna alfa-1 glikoproteina, a w mniejszym stopniu albuminy. Średnia objętość dystrybucji (Vss) w stanie stacjonarnym wynosi 180 l, co wskazuje na dobrą penetrację leku do tkanek.⁵

Metabolizm

Ranolazyna podlega intensywnemu metabolizmowi pierwszego przejścia. Jest to substancja, która ulega szybkiemu i znacznemu metabolizmowi w organizmie. Badania z wykorzystaniem radioaktywnie znakowanej ranolazyny wykazały, że po podaniu doustnym pojedynczej dawki 500 mg, tylko około 13% radioaktywności w osoczu stanowiła niezmieniona substancja czynna.⁶

Złożoność procesów metabolicznych ranolazyny potwierdza identyfikacja dużej liczby metabolitów:^{100 metabolitów) i kale (25 metabolitów).”>7}

• 47 metabolitów w osoczu
• ponad 100 metabolitów w moczu
• 25 metabolitów w kale

Określono czternaście szlaków metabolicznych ranolazyny, z których najważniejsze to O-demetylacja i N-dealkilacja. Badania in vitro na mikrosomach ludzkiej wątroby wskazują, że ranolazyna jest metabolizowana głównie przy udziale izoenzymu CYP3A4, ale również CYP2D6.⁸

Polimorfizm genetyczny CYP2D6 ma istotny wpływ na farmakokinetykę ranolazyny. U pacjentów z wolnym metabolizmem (bez aktywności CYP2D6) po podaniu dawki 500 mg dwa razy na dobę wartość AUC była o 62% wyższa niż u pacjentów z szybkim metabolizmem. Różnica ta zmniejszała się do 25% przy dawce 1000 mg dwa razy na dobę.⁹

Eliminacja

Ranolazyna jest eliminowana głównie poprzez procesy metaboliczne, a mniej niż 5% dawki jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem i kałem. Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki 500 mg ranolazyny znakowanej izotopem 14C, 73% radioaktywności odzyskano w moczu, a 25% w kale.¹⁰

Klirens ranolazyny zależy od dawki i maleje wraz z jej zwiększeniem. Okres półtrwania po podaniu dożylnym wynosi 2-3 godziny. Natomiast końcowy okres półtrwania w stanie stacjonarnym po podaniu doustnym wynosi około 7 godzin, co wynika z eliminacji ograniczonej szybkością wchłaniania (flip-flop kinetics).¹¹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Wpływ różnych czynników na farmakokinetykę ranolazyny oceniono podczas badań populacyjnych obejmujących 928 pacjentów z dławicą oraz zdrowych ochotników.¹²

Wpływ płci

Płeć nie wykazuje klinicznie istotnego wpływu na parametry farmakokinetyczne ranolazyny.¹³

Pacjenci w podeszłym wieku

Sam wiek nie ma klinicznie istotnego wpływu na parametry farmakokinetyczne ranolazyny. Należy jednak zauważyć, że u pacjentów w podeszłym wieku może występować zwiększona ekspozycja na lek w związku ze zmniejszeniem czynności nerek, które często towarzyszy procesowi starzenia.¹⁴

Wpływ masy ciała

Masa ciała wpływa na ekspozycję na ranolazynę. W porównaniu do pacjentów o masie ciała 70 kg, u pacjentów o masie ciała 40 kg ekspozycja jest około 1,4-krotnie większa.¹⁵

Zastoinowa niewydolność krążenia

U pacjentów z zastoinową niewydolnością krążenia klasy III i IV według klasyfikacji NYHA stężenie ranolazyny w osoczu jest około 1,3-krotnie większe niż u pacjentów bez tej patologii.¹⁶

Zaburzenia czynności nerek

Wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę ranolazyny jest znaczący. W badaniach wykazano, że wartość AUC ranolazyny jest średnio 1,7-2-krotnie większa u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu do pacjentów z prawidłową funkcją nerek.¹⁷

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się duże zróżnicowanie międzyosobnicze w zakresie wartości AUC. Wraz ze zmniejszeniem czynności nerek wzrasta wartość AUC metabolitów ranolazyny. Szczególnie istotne jest, że wartość AUC jednego farmakologicznie aktywnego metabolitu ranolazyny była 5-krotnie większa u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.¹⁸

Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 40 ml/min) występuje 1,2-krotne zwiększenie ekspozycji na ranolazynę. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 10-30 ml/min) ekspozycja na ranolazynę zwiększa się od 1,3 do 1,8 raza.¹⁹

Warto zaznaczyć, że wpływ dializy na farmakokinetykę ranolazyny nie został oceniony.²⁰

Zaburzenia czynności wątroby

Farmakokinetykę ranolazyny oceniano u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Brak jest danych dotyczących stosowania leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.²¹

Zaobserwowano, że wartość AUC ranolazyny pozostała niezmieniona u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, natomiast zwiększała się 1,8-krotnie u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. U tych pacjentów obserwowano również bardziej wyraźne wydłużenie odstępu QT.²²

Dzieci i młodzież

Parametry farmakokinetyczne ranolazyny nie były badane w populacji dzieci i młodzieży poniżej 18. roku życia.<sup data-drug="Ralik, Ranozek" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Nie badano parametrów farmakokinetycznych ranolazyny w populacji dzieci i młodzieży (23

Parametry farmakokinetyczne ranolazyny – zestawienie

²⁴