Właściwości farmakokinetyczne
Piroksykam

Właściwości farmakokinetyczne piroksykamu

Piroksykam jest niesteroidowym lekiem przeciwzapalnym, którego właściwości farmakokinetyczne determinują jego skuteczność terapeutyczną. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych tej substancji z uwzględnieniem różnych postaci farmaceutycznych dostępnych na rynku.¹

Wchłanianie

Piroksykam charakteryzuje się dobrym wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Proces ten przebiega szybko i w znacznym stopniu, a maksymalne stężenie w krwi osiągane jest po 3 do 5 godzinach od podania.² Przy podaniu jednorazowej dawki 20 mg, maksymalne stężenie w osoczu wynosi zazwyczaj od 1,5 do 2 μg/ml.³

Interesującą postacią farmaceutyczną jest kompleks piroksykamu z β-cyklodekstryną (Flamexin), w przypadku którego wchłanianiu ulega jedynie substancja czynna (piroksykam), nie zaś cały kompleks. Badania na ochotnikach wykazały, że po podaniu doustnym równoważnych dawek (odpowiadających 20 mg piroksykamu), maksymalne stężenie w surowicy osiągane jest znacznie szybciej – po 30-60 minutach dla preparatu Flamexin, w porównaniu do średnio 2 godzin w przypadku standardowej postaci piroksykamu.⁴

W przypadku roztworu do wstrzykiwań (Feldene), badanie porównawcze biodostępności z kapsułkami doustnymi wykazało, że po podaniu domięśniowym stężenia piroksykamu w osoczu są znacząco wyższe niż po podaniu kapsułek doustnych w okresie 45 minut po podaniu pierwszego dnia, w okresie 30 minut drugiego dnia oraz przez 15 minut siódmego dnia. Mimo tych różnic w początkowej fazie, obie postacie leku są biorównoważne.⁵

Osiąganie stanu stacjonarnego

Piroksykam charakteryzuje się długim okresem półtrwania, co wpływa na czas osiągnięcia stanu stacjonarnego. U większości pacjentów stabilne stężenie leku w osoczu osiągane jest po 7-12 dniach regularnego podawania.^{6 7}

Przy dawkowaniu raz na dobę uzyskuje się stabilne stężenia leku w osoczu w ciągu dnia. Stężenia piroksykamu we krwi przy stosowaniu dawki 20 mg na dobę przez okres 1 roku pozostają podobne do stężeń uzyskiwanych po osiągnięciu stanu stacjonarnego.⁸

Aby przyspieszyć osiągnięcie stanu stacjonarnego, można zastosować dawkę nasycającą. Podawanie 40 mg/dobę przez pierwsze 2 dni, a następnie 20 mg na dobę pozwala osiągnąć u około 76% pacjentów stan stacjonarny już bezpośrednio po podaniu drugiej dawki. Parametry farmakokinetyczne w stanie stacjonarnym, powierzchnia pola pod krzywą oraz okres półtrwania w fazie eliminacji są wówczas podobne do osiąganych przy standardowym dawkowaniu 20 mg na dobę.⁹

Dystrybucja

Piroksykam wykazuje wysokie powinowactwo do białek osocza, wiążąc się z nimi w około 99%. Objętość dystrybucji jest stosunkowo niska i wynosi 0,12-0,14 l/kg masy ciała.¹⁰

Po wielokrotnym podaniu dawki dobowej 20 mg piroksykamu, maksymalne stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym zazwyczaj wynoszą od 3 do 8 μg/ml.¹¹

Metabolizm

Piroksykam jest intensywnie metabolizowany w wątrobie. Głównym szlakiem metabolicznym jest hydroksylacja pierścienia pirydylowego bocznego łańcucha piroksykamu, a następnie sprzęganie z kwasem glukuronowym.^{12 13}

Proces metabolizmu piroksykamu zachodzi przede wszystkim za pośrednictwem układu enzymatycznego cytochromu P450, a dokładniej izoformy CYP2C9 w wątrobie.¹⁴

Wpływ polimorfizmu genetycznego na metabolizm

Aktywność układu enzymatycznego CYP2C9 może być zmniejszona u osób z polimorfizmem genetycznym, takim jak polimorfizm CYP2C9*2 oraz CYP2C9*3. Dane z opublikowanych badań wskazują na istotne różnice w farmakokinetyce piroksykamu u osób z różnymi genotypami:

• U osób z heterozygotycznymi genotypami CYP2C9*1/*2 (n=9) oraz CYP2C9*1/*3 (n=9) ogólnoustrojowe stężenie piroksykamu jest około 1,7 razy większe niż u osób z genotypem CYP2C9*1/*1 (n=17, prawidłowy genotyp)
• U osób z homozygotycznym genotypem CYP2C9*3/*3 (n=1) stężenie piroksykamu jest około 5,3 razy większe niż u osób z prawidłowym genotypem
• Średni okres półtrwania piroksykamu u osób z genotypem CYP2C9*1/*3 (n=9) jest 1,7 razy dłuższy niż u osób z prawidłowym genotypem
• Średni okres półtrwania piroksykamu u osób z genotypem CYP2C9*3/*3 (n=1) jest aż 8,8 razy dłuższy niż u osób z prawidłowym genotypem

¹⁵

Częstość występowania homozygotycznego genotypu CYP2C9*3/*3 szacuje się na poziomie od 0% do 5,7% w różnych grupach etnicznych.¹⁶

Pacjentom, u których na podstawie wcześniejszego stosowania/doświadczenia z innymi substratami CYP2C9 wiadomo lub podejrzewa się, że metabolizm za pośrednictwem CYP2C9 jest spowolniony, należy podawać piroksykam z zachowaniem szczególnej ostrożności. U tych pacjentów może wystąpić nieprawidłowo wysokie stężenie leku w osoczu ze względu na obniżony klirens metaboliczny.¹⁷

Eliminacja

Okres półtrwania piroksykamu u ludzi jest długi i wynosi około 50 godzin.¹⁸ Według danych dotyczących preparatu Piroxicam Jelfa, okres półtrwania wynosi 37,5 ± 2,84 godziny.¹⁹

Piroksykam jest wydalany częściowo przez nerki, częściowo z kałem. W moczu zostaje wydalone około 2/3 podanej dawki dobowej.²⁰ Mniej niż 5% dawki dobowej jest wydalane w postaci niezmienionej w moczu lub z kałem.²¹ Klirens nerkowy piroksykamu po podaniu jednorazowej dawki wynosi około 0,28 ml/h/kg masy ciała, co stanowi około 10,4% klirensu osoczowego.²²

Przypuszcza się, że piroksykam podlega w znacznym stopniu krążeniu wątrobowo-jelitowemu.²³

Eliminacja kompleksu z β-cyklodekstryną

W przypadku kompleksu piroksykamu z β-cyklodekstryną (Flamexin), współczynniki eliminacji (Kel) i okresu półtrwania nie różnią się od wartości charakterystycznych dla wolnego piroksykamu. Kompleks z β-cyklodekstryną wpływa jedynie na kinetykę wchłaniania, a nie na wydalanie substancji czynnej.²⁴

Substancja czynna po podaniu kompleksu z β-cyklodekstryną ulega wydaleniu z moczem po 72 godzinach i stanowi około 10% podanej dawki. Warto zaznaczyć, że po doustnym podaniu tego kompleksu, sama β-cyklodekstryna nie została wykryta w surowicy krwi ani w moczu. Jest ona metabolizowana w okrężnicy przez florę bakteryjną do maltozy i glukozy.²⁵